Mentre è ancora in sviluppo la successiva versione del sistema operativo, la prima a 32bit, le frizioni tra IBM e Microsoft raggiungono rapidamente un punto di non ritorno.
Il tutto ruota intorno al clamoroso successo di Windows 3.0 (1990) che trasforma la casa di Redmond in "Windows centric" e mette OS/2 fuori dalla propria sfera di interesse, cedendo di fatto ad IBM il controllo su quanto è in sviluppo. Prima dell'abbandono definitivo, nel 1991 viene rilasciata un'ultima versione congiunta, OS/2 1.30 che contiene alcune personalizzazioni minori come Lan Manager, nel caso di Microsoft OS/2 1.30, e un Print Manager completamente riscritto nell'edizione IBM.
La società di Gates aveva, inoltre, già dato vita al cosiddetto "ramo 3" di OS/2 (anche noto come OS/3, poi OS/2 v.3 e codename OS/2 NT), sfruttando diversi elementi di OS/2 (in particolare le API di sistema a 32bit) ma non il kernel che invece è del tutto nuovo e trova le radici in VMS. In seguito alla rottura, le API di OS/2 vengono sostituite con le Win32 API e il progetto diventa Windows NT.
IBM presenta OS/2 2.0 nella primavera del 1992 accompagnandolo con lo slogan: "a better DOS than DOS and a better Windows than Windows" [un DOS migliore del DOS e un Windows migliore di Windows].
Si tratta di un decisivo passo in avanti, vista l'architettura completamente a 32 bit e la capacità di eseguire, in ambiente protetto e concorrente, applicazioni OS/2 native, DOS e Windows, queste ultime grazie a Win-OS/2, ovvero una speciale edizione incorporata dell'ambiente operativo di Redmond. Il vecchio Presentation Manager viene sostituito dalla Workplace Shell, cuore operativo del nuovo OS/2 e completamente integrata.
IBM prova a spingere il proprio sistema operativo legandolo fortemente sia al suo marchio che ai propri prodotti e, a maggio del 1993, rilascia OS/2 2.10 con focus sugli aspetti multimediali e dotato di un rinnovato sottosistema grafico.
Per ridurre i costi di licenza e avvicinare gli utenti Windows, qualche mese dopo arriva l'edizione speciale OS/2 for Windows, dedicata agli utenti che già dispongono di Microsoft Windows 3.x installato nel loro PC. In fase di installazione, l'eventuale versione Windows presente sul proprio calcolatore viene "corretta" e configurata per poter girare dentro OS/2.
La stabilità raggiunta con la serie 2.xx, proietta OS/2 verso il mercato professionale, mentre il mercato consumer resta saldamente nelle mani di Microsoft ed è in trepidante attesa dell'annunciato Chicago, alias Windows 95.