A Plague Tale: Innocence racconta la storia di Amitia e Hugo De Rune, della loro vita che viene improvvisamente stravolta quando l’Inquisizione attacca il maniero di famiglia e li costringe alla fuga. Soli contro il mondo, i due fratelli dovranno affidarsi l’uno all’altra per sopravvivere e scoprire l’oscuro segreto per il quale vengono inseguiti.