Negli ultimi anni, la ricerca sul morbo di Parkinson ha dovuto affrontare un enigma solo in apparenza contraddittorio: i neuroni dopaminergici che alla fine muoiono a causa della malattia diventano iperattivi nelle fasi precedenti alla loro degenerazione. Un nuovo studio del Gladstone Institutes di San Francisco ha dimostrato che questa iperattivazione cronica non è un effetto collaterale, ma potrebbe essere la causa diretta della morte cellulare. La scoperta, pubblicata su eLife, apre prospettive importanti per comprendere e trattare una patologia che colpisce oltre 8 milioni di persone nel mondo.
Il circolo vizioso dell’iperattivazione neuronale
Il team guidato da Ken Nakamura ha sviluppato un modello sperimentale innovativo sui topi. Invece di stimolare brevemente i neuroni, ha somministrato per via continua una molecola chiamata clozapin-N-oxide, ottenendo un’attivazione cronica più simile a quella osservata nel cervello umano malato. Questo approccio ha permesso di osservare come l’iperattività sostenuta avvii una cascata di eventi che porta alla degenerazione.
"Capire perché muoiano proprio i neuroni dopaminergici più vulnerabili è una delle grandi domande della ricerca sul Parkinson", spiega Nakamura.
I segnali precoci della degenerazione
Nei topi, i primi effetti compaiono in pochi giorni, con alterazioni del ciclo sonno-veglia. Dopo una settimana emergono i primi segni di degenerazione degli assoni, e dopo un mese inizia la morte progressiva delle cellule. Colpiti soprattutto i neuroni della sostanza nera, che controllano i movimenti, mentre risultano risparmiati quelli legati a motivazione ed emozioni: un quadro identico a quello riscontrato nei pazienti.
L’iperattività altera i livelli di calcio cellulare e i geni che regolano il metabolismo della dopamina. I neuroni, per proteggersi, riducono la produzione del neurotrasmettitore, che in eccesso può essere tossico. Ma questa difesa peggiora la situazione: meno dopamina significa peggiori funzioni motorie e maggior sforzo per i neuroni rimasti, innescando un circolo vizioso.
Dai topi all’uomo
Campioni di cervello umano di pazienti nelle fasi iniziali mostrano le stesse alterazioni genetiche riscontrate nei topi, confermando la rilevanza clinica della scoperta.
Le cause dell’iperattività restano da chiarire, ma fattori genetici e ambientali potrebbero essere in gioco. Se l’iperattivazione è davvero il motore della degenerazione, modulare l’attività neuronale con farmaci o stimolazione cerebrale profonda potrebbe rallentare il decorso della malattia. Una svolta che sposterebbe il trattamento dal semplice rimpiazzo della dopamina mancante alla protezione attiva delle cellule ancora funzionanti.
