Nel tentativo di contrastare l'accumulo di beta-amiloide, la proteina che forma le caratteristiche placche cerebrali della malattia di Alzheimer, i ricercatori del Karolinska Institutet in Svezia e del RIKEN Center for Brain Science in Giappone hanno individuato un meccanismo molecolare che potrebbe rivoluzionare l'approccio terapeutico a questa patologia neurodegenerativa. La scoperta riguarda due recettori cerebrali capaci di regolare l'attività di un enzima naturalmente deputato alla degradazione della beta-amiloide, aprendo prospettive per trattamenti potenzialmente più sicuri ed economici rispetto alle attuali terapie basate su anticorpi monoclonali.
Lo studio, pubblicato sul Journal of Alzheimer's Disease, si concentra sui recettori della somatostatina SST1 e SST4, che operano in sinergia nell'ippocampo, la regione cerebrale fondamentale per i processi di memoria. Questi recettori controllano i livelli di neprilisina, un enzima che normalmente degrada la proteina beta-amiloide (Aβ) impedendone l'accumulo. Il problema è che con l'invecchiamento e la progressione dell'Alzheimer, l'attività della neprilisina diminuisce progressivamente, favorendo la formazione delle placche amiloidi che caratterizzano la malattia.
La metodologia sperimentale ha coinvolto topi geneticamente modificati e colture cellulari di laboratorio. Gli esperimenti hanno dimostrato che l'assenza contemporanea di entrambi i recettori SST1 e SST4 provocava un calo significativo dei livelli di neprilisina. Questa riduzione enzimatica si traduceva in un accumulo di beta-amiloide nel tessuto cerebrale degli animali, accompagnato dall'insorgenza di deficit cognitivi e problemi di memoria. Il dato cruciale emerso è che i due recettori agiscono in modo coordinato: la loro azione combinata è essenziale per mantenere livelli adeguati dell'enzima protettivo.
Il team di ricerca ha successivamente sperimentato un composto molecolare progettato specificamente per attivare questi due recettori. Nei topi con alterazioni cerebrali simili a quelle dell'Alzheimer, la stimolazione simultanea di SST1 e SST4 ha prodotto risultati significativi: incremento dei livelli di neprilisina, riduzione dell'accumulo di beta-amiloide e miglioramento delle performance comportamentali. Un aspetto particolarmente rilevante è che il trattamento non ha indotto effetti collaterali gravi, elemento che rappresenta una delle maggiori criticità delle terapie attuali.
Come sottolinea Per Nilsson, docente presso il Dipartimento di Neurobiologia, Scienze dell'Assistenza e Società del Karolinska Institutet, la ricerca dimostra che il sistema di difesa intrinseco del cervello contro la beta-amiloide può essere potenziato attraverso la stimolazione di questi recettori. Questo approccio si distingue radicalmente dalle terapie più avanzate attualmente disponibili, che si basano su anticorpi monoclonali. Sebbene questi farmaci possano effettivamente colpire i depositi amiloidi, comportano costi economici estremamente elevati e possono scatenare reazioni avverse anche gravi in alcuni pazienti.
La prospettiva terapeutica delineata dallo studio punta invece allo sviluppo di piccole molecole capaci di attraversare la barriera emato-encefalica, struttura che protegge il cervello da sostanze potenzialmente dannose ma che costituisce anche un ostacolo per molti farmaci. I recettori SST1 e SST4 appartengono alla grande famiglia dei recettori accoppiati a proteine G, bersagli farmacologici ben conosciuti e ampiamente studiati. Questa caratteristica rappresenta un vantaggio significativo: questi recettori rispondono tipicamente a farmaci che possono essere prodotti a costi relativamente contenuti e somministrati in forma orale, superando le complessità delle infusioni endovenose richieste dalle terapie anticorpali.
Il progetto è frutto di una collaborazione internazionale che ha coinvolto, oltre al Karolinska Institutet e al RIKEN Center for Brain Science, diverse altre università a livello globale. Il finanziamento è stato garantito da organizzazioni quali lo Swedish Research Council, la Hållsten Research Foundation, l'Alzheimer's Foundation e l'iniziativa privata "Innovative ways to fight Alzheimer's disease - Leif Lundblad Family", oltre al supporto istituzionale del RIKEN. I ricercatori hanno dichiarato l'assenza di conflitti di interesse.
Le implicazioni future di questa scoperta sono considerevoli. Se i risultati ottenuti nei modelli animali verranno confermati negli studi clinici sull'uomo, si aprirebbe la possibilità di trattare l'Alzheimer rafforzando i meccanismi endogeni di clearance della beta-amiloide, anziché affidarsi esclusivamente alla rimozione esterna delle placche già formate. Restano da chiarire aspetti fondamentali come l'efficacia a lungo termine, il dosaggio ottimale nei pazienti umani e l'eventuale variabilità nella risposta individuale. Sarà inoltre necessario valutare se l'approccio risulti efficace in tutte le fasi della malattia o se esistano finestre temporali ottimali per l'intervento terapeutico.
