La ricerca sulla longevità estrema si trova di fronte a un paradosso scientifico: mentre gli studi genomici si moltiplicano, continuano a concentrarsi su popolazioni geneticamente omogenee, perdendo così l'opportunità di indagare varianti protettive uniche che potrebbero emergere solo in contesti di elevato mescolamento ancestrale. Un articolo pubblicato il 6 gennaio su Genomic Psychiatry da un team guidato dalla professoressa Mayana Zatz dell'Università di San Paolo solleva proprio questa questione, proponendo il Brasile come laboratorio naturale irrinunciabile per comprendere i meccanismi biologici che permettono a una manciata di esseri umani di superare i 110 anni di età. La tesi degli autori si basa su dati raccolti in oltre un decennio attraverso uno studio longitudinale nazionale che ha coinvolto più di 160 centenari, inclusi 20 supercentenari validati, molti dei quali provenienti da contesti socioeconomici svantaggiati e con accesso limitato alle cure mediche moderne.
Il contesto genetico brasiliano rappresenta un unicum a livello mondiale. La colonizzazione portoghese iniziata nel 1500, la migrazione forzata di circa 4 milioni di africani ridotti in schiavitù e le successive ondate migratorie europee e giapponesi hanno prodotto quella che gli studiosi definiscono la più ricca diversità genetica del pianeta. Ricerche genomiche condotte su oltre 1000 brasiliani sopra i 60 anni hanno identificato circa 2 milioni di varianti genetiche precedentemente sconosciute. Nello stesso gruppo sono stati individuati più di 2.000 inserimenti di elementi mobili e oltre 140 alleli HLA assenti dai database genomici globali. Uno studio successivo ha portato questo inventario a oltre 8 milioni di varianti genetiche non descritte, incluse più di 36.000 potenzialmente dannose. Come sottolinea Mateus Vidigal de Castro, primo autore dell'articolo e ricercatore presso il Centro di Ricerca sul Genoma Umano e le Cellule Staminali, "questa lacuna è particolarmente limitante nella ricerca sulla longevità, dove i supercentenari con background genetico misto potrebbero ospitare varianti protettive uniche, invisibili in popolazioni geneticamente più omogenee".
La coorte brasiliana presenta caratteristiche cliniche che sfidano le aspettative convenzionali sulla longevità estrema. Al momento del primo contatto, diversi supercentenari mostravano ancora lucidità mentale e capacità di gestire autonomamente attività quotidiane di base, nonostante la maggior parte avesse trascorso la vita in aree con servizi sanitari scarsi o inesistenti. Questa condizione permette di studiare una resilienza biologica sviluppatasi in gran parte senza interventi medici moderni, offrendo un contrasto netto rispetto ai supercentenari di paesi ad alto reddito. La coorte ha incluso Suor Inah, riconosciuta come la persona più anziana al mondo fino alla sua morte il 30 aprile 2025 all'età di 116 anni, nonché due dei tre supercentenari maschi più longevi mai validati a livello globale, tra cui l'attuale uomo più anziano del mondo, nato il 5 ottobre 1912 e oggi 113enne.
Un caso particolarmente significativo riguarda una famiglia che sfida ogni probabilità statistica: una donna di 110 anni nella coorte ha nipoti di 100, 104 e 106 anni, configurando uno dei nuclei familiari più longevi mai documentati in Brasile. La nipote maggiore, ora 106enne, gareggiava ancora come campionessa di nuoto all'età di 100 anni. Questo schema replica precedenti osservazioni secondo cui i fratelli di centenari hanno una probabilità da 5 a 17 volte superiore di raggiungere età estreme. "Investigare questi rari cluster familiari offre una finestra rara sull'eredità poligenica della resilienza e può aiutare a distinguere i contributi genetici da quelli epigenetici alla longevità estrema", osserva de Castro. La domanda scientifica centrale è se tali aggregazioni possano isolare i fattori genetici da quelli ambientali o epigenetici, fornendo così bersagli più precisi per interventi futuri.
Le analisi biologiche sui supercentenari stanno rivelando profili molecolari distintivi che si discostano dai pattern di invecchiamento convenzionali. Le loro cellule immunitarie mantengono sistemi di riciclaggio proteico funzionanti a livelli paragonabili a quelli di individui molto più giovani, con processi di pulizia cellulare attivi ed efficienti che prevengono l'accumulo di proteine danneggiate. Analisi di sequenziamento a singola cellula hanno evidenziato un'espansione insolita di linfociti T CD4+ citotossici che si comportano in modo simile alle cellule CD8+, un profilo immunologico raramente osservato in individui più giovani. Uno studio multi-omico recente su una supercentenaria americana-spagnola di 116 anni ha identificato varianti rare o esclusive in geni immunologici come HLA-DQB1, HLA-DRB5 e IL7R, insieme a varianti associate alla stabilità genomica e al mantenimento proteico. Gli autori propongono di reinterpretare l'invecchiamento immunitario nei supercentenari non come declino generalizzato, ma come adattamento funzionale preservato. A differenza della donna americana-spagnola, che seguiva una dieta mediterranea, i supercentenari brasiliani non riportano restrizioni alimentari particolari, suggerendo che la resilienza biologica possa manifestarsi attraverso percorsi diversi.
La pandemia di COVID-19 ha fornito una dimostrazione drammatica e inattesa di questa resilienza. Tre supercentenari brasiliani della coorte sono sopravvissuti all'infezione nel 2020, prima della disponibilità dei vaccini, sviluppando forti risposte IgG e anticorpi neutralizzanti contro SARS-CoV-2, accompagnati da proteine e metaboliti immunologici associati alla difesa precoce dell'ospite. Il fatto che individui oltre i 110 anni abbiano montato risposte immunitarie efficaci contro un patogeno completamente nuovo, letale per milioni di persone più giovani, solleva interrogativi fondamentali sui meccanismi alla base della loro resilienza. Gli autori suggeriscono che la funzione immunitaria preservata, i sistemi intatti di manutenzione proteica e una stabilità fisiologica generale rendano i supercentenari modelli potenti per studiare la resilienza biologica umana.
La rilevanza globale del Brasile nella ricerca sulla longevità estrema emerge anche dai dati statistici internazionali. Tre dei dieci supercentenari maschi più longevi validati al mondo sono brasiliani, un dato particolarmente notevole considerando che la longevità estrema è molto meno comune negli uomini, che generalmente affrontano rischi cardiovascolari più elevati, maggiore incidenza di malattie croniche e pattern ormonali e immunitari diversi durante l'invecchiamento. Tra le donne, il numero di brasiliane nella classifica delle 15 più longeve al mondo supera quello di paesi più popolosi e ricchi, inclusi gli Stati Uniti. Questa sovrarappresentazione in entrambi i sessi suggerisce che fattori specifici della popolazione brasiliana, probabilmente di natura genetica, contribuiscano alla longevità estrema in modo significativo.
Il programma di ricerca in corso va oltre il semplice sequenziamento del DNA. Il team sta sviluppando modelli cellulari da partecipanti selezionati per condurre esperimenti funzionali e analisi multi-omiche, con l'obiettivo non di confermare risultati ottenuti in popolazioni meno diverse, ma di identificare varianti genetiche protettive e meccanismi biologici che potrebbero essere specifici della popolazione brasiliana. In collaborazione con la professoressa Ana Maria Caetano de Faria dell'Università Federale di Minas Gerais, il gruppo approfondirà ulteriormente i profili immunologici della coorte. Queste scoperte potrebbero informare approcci di medicina di precisione globalmente rilevanti, riflettendo al contempo meglio la diversità umana reale.
I supercentenari offrono più di semplici esempi di vite insolitamente lunghe: dimostrano resistenza, adattabilità e resilienza, caratteristiche che potrebbero essere altrettanto importanti della durata della vita stessa. Invece di sopportare passivamente la vecchiaia, questi individui sembrano contrastare attivamente molte caratteristiche biologiche dell'invecchiamento, fornendo indizi che potrebbero migliorare la qualità della vita mentre le popolazioni globali continuano a invecchiare. Come afferma la professoressa Zatz, autrice corrispondente dell'articolo, "i consorzi internazionali sulla longevità e la genomica dovrebbero espandere il reclutamento per includere popolazioni ancestralmente diverse e miste, come quella brasiliana, o fornire supporto finanziario per studi genomici, immunologici e longitudinali che approfondiscano la comprensione scientifica e migliorino l'equità nella ricerca sanitaria globale".
