A differenza dei primi due episodi sottomarini Bioshock Infinite decolla verso il cielo e racconta le avventure che si svolgono a Columbia, un'utopistica città volante ultra-conservatrice. Il giocatore impersonerà Booker DeWitt, alle prese con una fuga da questa città piena di pericoli, non prima di aver salvato Elizabeth, una giovane donna tenuta prigioniera a Columbia fin dalla sua infanzia.
Il gameplay è caratterizzato da una continua collaborazione fra l'abilità con le armi del protagonista e le doti magiche di Elizabeth, estremamente utili in molteplici situazioni. Non mancheranno ovviamente i plasmidi, anche se non saranno più iniettati direttamente nel corpo per modificare il DNA dell'eroe, ma dovranno essere bevuti in speciali tonici e pozioni.
A giudicare dai primi filmati del gioco gli sviluppatori si sono superati realizzando una città affascinante provvista di una sorta di sistema di rotaie che permette di spostarsi da un lato all'altro velocemente. I fan sperano vivamente di rimanere scioccati come all'uscita del primo Bioshock diversi anni fa. Questo terzo capitolo dovrebbe arrivare prima dell'estate su PC, PS3 e Xbox 360 e in un secondo momento su Wii U e PS Vita.