Modifiche anche ai combattimenti, che diventano più letali. Gli attacchi dei giocatori fanno più danni, ma in modo simile anche quelli dei nemici sono più dolorosi. Fortunatamente potete aumentare la quantità di danni inferti grazie al perk "Adrenalina".
Quest'ultimo è un bonus impostato automaticamente nella modalità survival, e permette di fare più male ai nemici. A differenza degli altri perk, l'unico modo per aumentare il grado dell'Adrenalina è di uccidere nemici (o innocenti), creature ostili o meno. Più è alto il grado e maggiore è il bonus ai danni. Tuttavia, dormire per più di un'ora farà abbassare il grado, che si può controllare in ogni momento nella sezione Perk della scheda Statistiche del Pip-Boy.
Rimanendo in tema di combattimenti vi segnaliamo che i proiettili hanno un peso, a seconda del loro calibro. Scordatevi di ammassare quantità industriali di munizioni nelle vostre scorribande. Aggiungete a questa novità il fatto che i nemici non sono più evidenziati sul radar e capirete che i combattimenti diventeranno decisamente più difficili. Inoltre, per scoprire i punti d'interesse dovrete avvicinarvi molto di più ad essi.