Nel 68'000 a.e.c., i Prothean diventano una civiltà spaziale e utilizzano la rete di portali creati dai Razziatori, per esplorare e sottomettere la galassia, fondando così l'Impero Prothean, che con l'aiuto di altre razze riesce anche a sconfiggere la minaccia di alcuni sintetici.
La loro specie si evolve al punto da studiare le altre civiltà, ancora ai loro albori, fra cui gli Umani, le Asari, i Turian e i Salarian.
L'esplorazione delle antiche rovine sparse nella galassia permette ai Prothean di scoprire la minaccia dei Razziatori, pur non comprendendola pienamente. Nel 48'000 a.e.c. questi ultimi iniziano il nuovo ciclo di sterminio. I Prothean li combattono per secoli, pianeta per pianeta, ma senza successo, fino a raggiungere l'estinzione.