Diverso dal primo capitolo
Nel gioco originale dopo ogni ondata vi veniva dato un ammontare di crediti fisso più un extra dipendente dal danno impartito. Prima di ogni ondata potevate decidere se usare i vostri crediti per potenziare le armi oppure costruire o potenziare torrette. I nemici, una volta generati, tentavano quindi di raggiungere il vostro Nucleo nel modo più rapido possibile dissolvendosi a contatto con esso. Il gameplay era piuttosto semplice ma molto efficace e divertente.
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Sanctum 2 in qualche modo ha fatto una gran confusione rovinando il format originale. Anzitutto è stato inserito un sistema di progressione, quindi prima di sbloccare tutte le torri e le armi dovrete giocare diverse partite - e giocando con gli amici potreste essere di livelli diversi. Secondariamente, gli elementi tower defence sono stati ridotti fin troppo.
I nemici sono stati dotati di un'intelligenza artificiale piuttosto che un semplice pathfinding, pertanto verranno distratti dai giocatori aggredendoli. In questo modo è possibile tenere i nemici lontani dal Nucleo (sempre se non vi uccidano).
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Inoltre è stato rimosso il sistema di miglioramento di armi e come sostituto potrete scegliere per un potenziamento passivo (piuttosto noioso) che aumenta il danno prima di iniziare la partita. Le torri oltre a dover essere sbloccate sono state limitate a 2-3 tipi diversi per partita e a un massimo di 10 torri posizionate contemporaneamente. Tutti questi cambiamenti fanno sì che il ruolo delle torri sia completamente marginale e lo shooting abbia un'importanza più marcata.