Nella ricerca sul diabete di tipo 1, uno degli ostacoli più complessi da superare non è soltanto la mancanza di cellule beta pancreatiche produttrici di insulina, ma la difficoltà di reintrodurle nell'organismo senza che il sistema immunitario le distrugga nuovamente. Un gruppo di ricercatori guidato da Leonardo Ferreira, PhD, della Medical University of South Carolina (MUSC), sta affrontando entrambi questi problemi contemporaneamente con una strategia di terapia cellulare combinata, finanziata con 1 milione di dollari da Breakthrough T1D, la principale organizzazione internazionale di ricerca e advocacy sul diabete di tipo 1. L'approccio integra biologia delle cellule staminali, ingegneria immunologica e medicina dei trapianti in un unico framework terapeutico che punta a eliminare la necessità di farmaci immunosoppressori.
Il diabete di tipo 1 è una malattia autoimmune in cui il sistema immunitario attacca e distrugge le cellule beta del pancreas, le uniche cellule dell'organismo capaci di produrre insulina. Senza di esse, la regolazione della glicemia diventa impossibile senza somministrazione esogena di insulina. Secondo i dati dei Centers for Disease Control and Prevention, negli Stati Uniti circa 1,5 milioni di persone convivono con questa condizione, che nel lungo periodo può provocare danni neurologici, cecità, coma e conseguenze fatali. Nei casi più gravi, difficilmente controllabili con la sola terapia insulinica, è già possibile ricorrere al trapianto di cellule insulari pancreatiche, ma questa opzione presenta limitazioni strutturali severe.
Il primo problema è la scarsità di tessuto donatore: un singolo trapianto di cellule insulari può richiedere il contributo di tre o quattro donatori, una proporzione molto più sfavorevole rispetto al trapianto di organi solidi, che avviene tipicamente con un rapporto uno a uno. Il secondo ostacolo è il rigetto immunitario, che nel caso del diabete di tipo 1 si sovrappone al meccanismo autoimmune già responsabile della malattia: anche dopo il trapianto, il sistema immunitario continua a riconoscere le cellule beta come bersaglio. Per ovviare alla carenza di donatori, il team di Ferreira produce in laboratorio cellule insulari derivate da cellule staminali, che possono essere congelate e conservate mantenendo intatta la loro funzionalità, aprendo la prospettiva di una fornitura scalabile e standardizzata.
La soluzione al problema del rigetto è invece affidata all'ingegneria immunologica. Ferreira è specializzato nella modificazione delle cellule T regolatorie, note come Treg, attraverso l'inserimento di recettori antigenici chimerici, o CAR — la stessa tecnologia che in oncologia ha prodotto le terapie CAR-T contro alcuni tumori del sangue. Le Treg svolgono naturalmente un ruolo fondamentale nel modulare le risposte immunitarie, impedendo che il sistema di difesa dell'organismo attacchi i tessuti sani. Il problema, nel contesto del diabete di tipo 1, è che queste cellule non riescono a localizzarsi con sufficiente precisione nei siti di trapianto per esercitare la loro azione protettiva.
Il CAR progettato da Ferreira risolve questo problema di localizzazione in modo elegante: le cellule beta prodotte in laboratorio vengono dotate di una specifica proteina di superficie, che funge da segnale bersaglio. Le Treg modificate con il CAR complementare riconoscono questa proteina come una chiave riconosce la propria serratura, si dirigono precisamente verso le cellule trapiantate e lì esercitano la loro azione immunosoppressiva locale. Il risultato è una protezione mirata che non richiede la soppressione generalizzata del sistema immunitario, con tutti i rischi che questa comporta, in particolare nei pazienti più giovani.
Il progetto si avvale di due collaboratori di primo piano. Holger Russ, PhD, professore associato di Farmacologia e Terapeutica all'Università della Florida, è uno dei principali esperti mondiali nella generazione di cellule insulari da staminali per il diabete di tipo 1. Michael Brehm, PhD, dell'Università del Massachusetts Medical School, ha sviluppato modelli di topi umanizzati — animali geneticamente modificati per ospitare componenti del sistema immunitario e metabolico umano — che consentono di studiare la risposta immune e metabolica in modo molto più fedele a quanto accade nell'uomo. Questa collaborazione inter-istituzionale nasce da un finanziamento esplorativo del 2021 del South Carolina Clinical & Translational Research Institute (SCTR), che aveva già unito Ferreira e Russ in una prima fase di ricerca.
I risultati preclinici negli studi su topi umanizzati mostrano che l'effetto protettivo della terapia combinata si mantiene per un periodo fino a un mese, che rappresenta il limite temporale massimo finora studiato. Uno degli obiettivi prioritari del nuovo finanziamento è estendere questa finestra di protezione, esplorare modalità di somministrazione ottimali e valutare se dosi multiple possano produrre effetti più duraturi. Si tratta ancora di ricerca preclinica, e il percorso verso l'applicazione clinica nell'uomo richiederà ulteriori studi di sicurezza ed efficacia prima di qualsiasi sperimentazione su pazienti.
L'ambizione del progetto va oltre la singola patologia: se la strategia si dimostrerà valida, potrebbe fornire un modello per affrontare altre malattie autoimmuni in cui il sistema immunitario distrugge tessuti specifici. La possibilità di combinare cellule prodotte industrialmente con Treg ingegnerizzate potrebbe tradursi in una terapia "pronta all'uso", distribuibile su scala globale, indipendente dalla disponibilità di donatori. Come ha sottolineato Ferreira, "invece di trattare i sintomi, possiamo effettivamente sostituire le cellule mancanti", un cambio di paradigma che sposterebbe la gestione del diabete di tipo 1 dalla terapia cronica verso una soluzione potenzialmente definitiva.
