La regolazione del ritmo circadiano rappresenta una delle sfide più complesse della cronobiologia moderna, soprattutto quando si tratta di anticipare l'orologio biologico interno piuttosto che ritardarlo. Un team di ricercatori giapponesi ha ora identificato una molecola, denominata Mic-628, capace di agire direttamente sul sistema di temporizzazione dell'organismo attraverso un meccanismo molecolare preciso e indipendente dall'orario di somministrazione. Lo studio, pubblicato sui Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), apre prospettive concrete per il trattamento del jet lag e dei disturbi legati ai turni di lavoro notturni.
Il composto agisce legandosi alla proteina CRY1, un regolatore negativo dell'espressione genica circadiana. Questa interazione promuove la formazione di un complesso molecolare più ampio, chiamato CLOCK-BMAL1-CRY1-Mic-628, che attiva specificamente Per1, uno dei geni centrali nel controllo dei ritmi biologici quotidiani nei mammiferi. Il meccanismo d'azione coinvolge un sito DNA particolare noto come "dual E-box", attraverso il quale il complesso molecolare innesca la trascrizione genica. A differenza di altri approcci farmacologici, questo processo risulta efficace indipendentemente dal momento della giornata in cui viene somministrato il farmaco.
Gli esperimenti condotti su modelli murini hanno dimostrato l'efficacia pratica del composto. I ricercatori, guidati dal professor emerito Tei H. dell'Università di Kanazawa insieme al professor associato Takahata Y. dell'Università di Osaka, al professor Numano R. della Toyohashi University of Technology e al professor associato Uriu K. dell'Institute of Science Tokyo, hanno simulato una condizione di jet lag anticipando il ciclo luce-buio di sei ore. I topi trattati con una singola dose orale di Mic-628 hanno completato l'adattamento al nuovo ciclo in quattro giorni, contro i sette necessari ai controlli non trattati.
L'analisi matematica condotta dal gruppo di ricerca ha rivelato che questa capacità di spostamento unidirezionale e stabile deriva da un ciclo di retroazione intrinseco mediato dalla proteina PER1, che stabilizza il cambiamento temporale dell'orologio biologico. Questo meccanismo rappresenta un elemento chiave per comprendere perché il composto produce effetti così consistenti e prevedibili, a differenza delle terapie convenzionali basate su esposizione luminosa o melatonina, che dipendono criticamente dall'orario di somministrazione e producono risultati variabili.
La difficoltà nell'anticipare l'orologio biologico, necessaria quando si viaggia verso est attraversando fusi orari o si affrontano turni di lavoro notturni, costituisce da tempo un problema riconosciuto nella fisiologia circadiana. Gli spostamenti in avanti del ciclo sonno-veglia risultano generalmente più lenti e stressanti per l'organismo rispetto ai ritardi, richiedendo interventi più sofisticati. Le strategie tradizionali mostrano efficacia limitata proprio perché la loro azione dipende strettamente dalla fase circadiana in cui vengono applicate, rendendo difficile ottenere un reset programmabile del sistema.
Il lavoro ha coinvolto l'analisi coordinata degli orologi presenti sia nel nucleo soprachiasmatico (SCN), considerato il pacemaker centrale del cervello, sia nei tessuti periferici. Questa caratteristica distingue Mic-628 da altri composti sperimentali, poiché dimostra la capacità di sincronizzare simultaneamente sistemi di temporizzazione distribuiti in tutto l'organismo, evitando la desincronizzazione interna che spesso accompagna i disturbi del ritmo circadiano e contribuisce ai sintomi debilitanti del jet lag.
I ricercatori stanno ora pianificando ulteriori studi per valutare il profilo di sicurezza ed efficacia del composto in modelli animali più complessi e, successivamente, in trial clinici umani. La prospettiva di sviluppare un farmaco intelligente capace di resettare l'orologio biologico attraverso una via molecolare chiaramente definita potrebbe trasformare il trattamento di una gamma di patologie cronobiologiche, dai disturbi del sonno legati al lavoro a turni fino alle alterazioni circadiane associate a condizioni neurologiche e metaboliche.
