La medicina moderna sta vivendo una rivoluzione silenziosa ma profonda, grazie a una famiglia di tecnologie emergenti note come multiomiche spaziali. Questi strumenti permettono di analizzare i tessuti malati cellula per cellula, mantenendo intatta l'informazione sulla loro posizione tridimensionale e sulle interazioni molecolari che avvengono al loro interno. Si tratta di un salto qualitativo rispetto alle tecniche tradizionali, che costringevano i ricercatori a scegliere tra lo studio dettagliato delle singole cellule – perdendo però il contesto spaziale – e l'analisi di massa dei tessuti, che omogeneizzava campioni contenenti centinaia di cellule diverse, cancellando proprio le differenze cruciali per comprendere l'origine delle malattie. Ora, combinando imaging ad altissima risoluzione, intelligenza artificiale e spettrometria di massa ultrasensibile, gli scienziati stanno costruendo mappe molecolari precise dei nostri organi, rivelando come i processi patologici si sviluppano e si diffondono.
Un esempio emblematico del potenziale di queste tecnologie arriva dallo studio di una condizione rara ma devastante chiamata necrolisi epidermica tossica (TEN). Questa patologia può manifestarsi come reazione avversa a farmaci comuni – antibiotici, antiepilettici – e provoca il distacco dell'intero strato esterno della pelle nel giro di 48 ore. I pazienti perdono la barriera protettiva cutanea, esponendosi a infezioni letali e disidratazione massiva. La mortalità raggiunge circa un terzo dei casi, e fino a poco tempo fa non esisteva una terapia specifica, solo cure palliative simili a quelle riservate alle vittime di ustioni gravi. Il dermatologo Thierry Nordmann dell'Ospedale Universitario di Basilea ha vissuto in prima persona l'impotenza della medicina di fronte a questa emergenza durante il suo primo turno notturno, assistendo alla morte di un paziente nonostante tutti i tentativi di intervento.
La svolta è arrivata quando Nordmann ha applicato una tecnica chiamata proteomica visiva profonda, sviluppata da Andreas Mund e colleghi all'Università di Copenhagen e descritta nel 2022. Il metodo si articola in quattro fasi: il campione di tessuto viene fissato in formalina, incluso in paraffina e tagliato in sezioni dello spessore di pochi micrometri. Queste vengono colorate per evidenziare molecole specifiche e analizzate con microscopi ad alta risoluzione abbinati a sistemi di intelligenza artificiale che mappano digitalmente ogni singola cellula. Un laser di microdissezione isola poi le cellule d'interesse una per una, mantenendo traccia della loro posizione originale. Infine, le proteine vengono frammentate e pesate con spettrometri di massa talmente sensibili da distinguere differenze di peso equivalenti a quelle tra un jumbo jet e un jumbo jet con una mosca appoggiata sopra.
Applicando questa tecnica ai campioni di pelle dei pazienti con TEN, Nordmann ha identificato un'iperattivazione massiccia della via dell'interferone nelle cellule immunitarie. Gli interferoni sono normalmente prodotti in risposta a infezioni virali per attivare le difese antivirali nelle cellule circostanti. Ma nei pazienti con TEN non c'era alcun virus: il sistema immunitario stava attaccando per errore lo strato esterno della pelle. Il team ha scoperto che questa cascata distruttiva era innescata dalla via di segnalazione JAK/STAT, e qui è arrivata la buona notizia: esistevano già farmaci inibitori di questa via, sviluppati per altre patologie infiammatorie come l'artrite reumatoide e la dermatite atopica.
Nel 2023, in collaborazione con Chao Ji dell'Università Medica di Fujian a Fuzhou, in Cina, Nordmann ha avviato il primo trial clinico su esseri umani. Sette pazienti con TEN sono stati trattati con inibitori JAK/STAT, e tutti erano ancora vivi senza effetti collaterali dopo 30 giorni, la durata dello studio. Un uomo che aveva perso il 35% della superficie cutanea ha rigenerato quasi completamente la pelle in 16 giorni. Il trattamento ha bloccato la morte cellulare in tutti i pazienti e promosso la ricrescita dell'epidermide. Sebbene non si trattasse di uno studio controllato con placebo – per ragioni etiche evidenti – i risultati rappresentano la prima terapia efficace per una condizione fino a ieri sostanzialmente incurabile. Nordmann prevede che entro due o tre anni questo diventerà il trattamento standard per la TEN.
Le multiomiche spaziali non si limitano alla proteomica. Un approccio complementare è la trascrittómica spaziale, che analizza l'RNA delle singole cellule mantenendo l'informazione sulla loro posizione nel tessuto. L'RNA rappresenta una fotografia istantanea dell'attività genica: i geni codificano istruzioni nel DNA, ma per eseguirle le cellule devono prima trascrivere queste informazioni in RNA, che poi guida la sintesi delle proteine. Esaminando quali molecole di RNA sono presenti – il cosiddetto trascrittoma – i ricercatori possono capire cosa sta facendo una cellula in un dato momento o a quale stress sta rispondendo. J. Michelle Kahlenberg, professoressa di malattie reumatiche all'Università del Michigan ad Ann Arbor, sottolinea che "siamo sul precipizio di comprendere davvero la biologia in un modo che rivoluzionerà la nostra capacità di trattare in sicurezza ogni tipo di malattia potenzialmente letale".
A luglio, un gruppo guidato da Ernst Lengyel all'Università di Chicago ha utilizzato la trascrittómica spaziale per sviluppare un potenziale trattamento per il carcinoma ovarico. I ricercatori si sono concentrati su cellule chiamate fibroblasti associati al cancro, che aiutano i tumori a crescere. Sapevano già che queste cellule rispondono a un enzima chiamato NNMT, ma grazie alla mappatura spaziale hanno scoperto che questa risposta induceva i fibroblasti a rilasciare sostanze chimiche che sopprimevano il sistema immunitario, proteggendo il tumore. Questa intuizione ha portato alla creazione di un inibitore dell'NNMT che, nei topi, ha permesso al sistema immunitario di attaccare e ridurre la crescita tumorale. In agosto, lo stesso gruppo ha combinato trascrittómica e proteomica spaziali per mappare i cambiamenti nei tumori ovarici, identificando 16 potenziali bersagli farmacologici, due dei quali hanno già mostrato risultati promettenti in modelli murini.
La complementarità tra proteomica e trascrittómica è fondamentale, come spiega Frank Sinicrope, professore di oncologia alla Mayo Clinic di Rochester, Minnesota: l'RNA fornisce informazioni sulle vie metaboliche e le signature molecolari, mentre le proteine rivelano cosa sta effettivamente accadendo nella cellula. La Mayo Clinic ha istituito uno Spatial Multiomics Core per eseguire queste analisi su larga scala, con progetti che spaziano dallo studio delle placche aterosclerotiche – elemento chiave delle malattie cardiovascolari – alla comprensione di come il diabete danneggi le cellule della mucosa intestinale. Sinicrope è particolarmente ottimista sull'applicazione di queste tecnologie ai tumori solidi, dove comprendere il "microambiente tumorale" è cruciale: ciò che accade al margine invasivo di un cancro può essere radicalmente diverso da ciò che succede al centro della massa.
La sfida principale rimane il costo. Analizzare alcune centinaia di campioni con multiomiche spaziali può costare milioni di dollari, limitando per ora l'accesso a grandi centri di ricerca e ospedali all'avanguardia. Ma Mund e colleghi hanno fondato nel 2023 una società chiamata OmicVision proprio per rendere la proteomica visiva profonda più accessibile e meno laboriosa. Migliorando l'analisi delle immagini tramite intelligenza artificiale, sperano di abbattere i costi e diffondere la tecnologia. Il loro obiettivo, nelle parole di Mund, è "spostare davvero l'ago della bilancia".
Le implicazioni per la medicina di precisione sono enormi. Per decenni, i ricercatori hanno dovuto scegliere tra risoluzioni diverse: studiare gli organi, i tessuti o le singole cellule, perdendo ogni volta informazioni cruciali. Le multiomiche spaziali permettono finalmente di integrare tutti questi livelli, rivelando come una manciata di cellule malfunzionanti possa innescare danni a cascata in un intero organo. Nel caso del cancro al pancreas, Mund e colleghi hanno analizzato oltre 8000 proteine in cellule provenienti da cinque pazienti oncologici e 10 donatori sani, scoprendo che anche cellule apparentemente normali al microscopio mostravano già segni precoci di sviluppo tumorale nei pazienti: infiammazione, riorganizzazione metabolica e altri marcatori di stress. "Stanno già succedendo molte cose sotto la superficie", nota Mund. Questa capacità di individuare biomarcatori precoci potrebbe trasformare la diagnosi di uno dei tumori più letali.
L'esperienza di Nordmann con la necrolisi epidermica tossica illustra perfettamente come queste tecnologie stiano cambiando il paradigma della ricerca biomedica. Prima delle multiomiche spaziali, i medici trattavano tutti i pazienti con TEN in modo diverso, senza una vera comprensione dei meccanismi molecolari alla base della malattia. Ora, grazie alla possibilità di mappare le cellule malate nel loro contesto naturale e di profilarne le proteine con precisione senza precedenti, è stato possibile identificare il bersaglio terapeutico giusto e riproporre farmaci già esistenti per una nuova indicazione. "Ottieni un'immagine completamente nuova, una comprensione completamente nuova delle informazioni molecolari all'interno di un tessuto", conclude Nordmann. "Ci dà nuove idee su come diagnosticare, comprendere e trattare le malattie." Nei prossimi anni, man mano che i costi diminuiranno e le tecniche si diffonderanno, è lecito attendersi una trasformazione profonda della pratica clinica, con terapie sempre più mirate e personalizzate basate sulla comprensione cellula per cellula di ciò che non funziona nei nostri tessuti.