Un nuovo studio coordinato tra l'Università di San Paolo in Brasile e la Harvard Medical School negli Stati Uniti ha tracciato per la prima volta la mappa dettagliata del viaggio che compiono i metaboliti prodotti dal microbioma intestinale verso il fegato e da qui al resto dell'organismo. La ricerca, sostenuta dalla fondazione brasiliana FAPESP e pubblicata sulla rivista scientifica Cell Metabolism, rivela come questi composti circolanti influenzino direttamente la sensibilità all'insulina e il funzionamento delle vie metaboliche epatiche, aprendo prospettive inedite per il trattamento dell'obesità e del diabete di tipo 2. L'approccio metodologico innovativo ha permesso di superare i limiti degli studi precedenti, che si concentravano su materiale fecale o sangue periferico senza cogliere ciò che raggiunge effettivamente il fegato, organo chiave nella regolazione metabolica.
La chiave dell'innovazione metodologica sta nell'analisi comparativa del sangue prelevato in due punti cruciali della circolazione: la vena porta epatica, che drena il sangue dall'intestino al fegato, e il sangue periferico che il cuore distribuisce dopo il passaggio epatico. Come spiega Vitor Rosetto Muñoz, primo autore dello studio e ricercatore postdottorale presso la Scuola di Educazione Fisica e Sport di Ribeirão Preto dell'Università di San Paolo, la vena porta epatica è il primo ricevitore dei prodotti del microbioma intestinale, dove possono essere coniugati, trasformati o eliminati prima di entrare nella circolazione sistemica. Questo approccio ha permesso di osservare con precisione l'arricchimento dei metaboliti derivati dal microbioma in ciascuna localizzazione e comprendere come modifichino il metabolismo epatico e la salute metabolica complessiva.
Il team di ricerca ha utilizzato modelli murini con diversa predisposizione genetica all'obesità e al diabete, sottoponendoli a regimi alimentari differenti. Nei topi sani, sono stati identificati 111 metaboliti arricchiti nella vena porta epatica e 74 nel sangue periferico. Quando i topi geneticamente predisposti all'obesità e al diabete di tipo 2 venivano alimentati con una dieta iperlipidemica ad alto contenuto di grassi, il numero di metaboliti arricchiti nella vena porta crollava drasticamente da 111 a 48, dimostrando l'impatto determinante dei fattori ambientali sulla distribuzione di questi composti.
Il confronto tra ceppi murini geneticamente diversi ha rivelato un ulteriore livello di complessità. I profili metabolitici dei topi suscettibili alle malattie metaboliche differivano significativamente da quelli di ceppi naturalmente resistenti alla sindrome metabolica, evidenziando il ruolo centrale della genetica dell'ospite nel determinare quali metaboliti appaiano nella vena porta epatica. Secondo Muñoz, questa scoperta dimostra che ambiente e genetica dell'ospite interagiscono in modi complessi con il microbioma intestinale, producendo diverse combinazioni di metaboliti che vengono inviate al fegato e successivamente alla circolazione periferica, metaboliti che probabilmente svolgono un ruolo importante nel mediare le condizioni che portano all'obesità, al diabete e alla sindrome metabolica.
Per identificare quali batteri e sottoprodotti microbici contribuiscano a questi pattern metabolitici, i ricercatori hanno somministrato antibiotici mirati a specifici microrganismi intestinali nei topi predisposti all'obesità e al diabete. Come previsto, il trattamento ha alterato la composizione del microbioma e modificato l'equilibrio dei metaboliti sia nel sangue periferico che nella vena porta epatica. Un risultato particolarmente significativo è stato l'aumento di metaboliti come il mesaconato, composto che partecipa al ciclo di Krebs, via metabolica fondamentale per la produzione di energia cellulare.
Sfruttando questa scoperta, gli scienziati hanno esposto colture di epatociti al mesaconato e ai suoi isomeri, composti chimici con la stessa formula molecolare ma strutture diverse. I trattamenti hanno migliorato la segnalazione dell'insulina e regolato geni coinvolti nell'accumulo di grassi epatici (lipogenesi) e nell'ossidazione degli acidi grassi, entrambi processi cruciali per mantenere la salute metabolica. Questi risultati confermano che i metaboliti presenti nel sangue di questi due siti anatomici svolgono ruoli importanti nel mediare gli effetti del microbioma sul metabolismo epatico e sulla patogenesi della resistenza insulinica nel diabete di tipo 2, condizione strettamente correlata all'alimentazione ad alto contenuto di grassi.
La ricerca si inserisce nel filone di studi che negli ultimi anni hanno riconosciuto il microbioma intestinale come anello di congiunzione fondamentale tra genetica, fattori ambientali e sviluppo di disturbi metabolici. Numerose evidenze sperimentali hanno dimostrato che persone e animali affetti da obesità, diabete di tipo 2, intolleranza al glucosio o resistenza insulinica presentano composizioni microbiche intestinali distintive rispetto a individui sani. Tuttavia, fino ad oggi i ricercatori hanno faticato a determinare quali batteri specifici o quali prodotti microbici guidino queste differenze e come interagiscano con i tessuti intestinali.
Il lavoro di Muñoz, condotto durante un periodo di ricerca presso il Joslin Diabetes Center della Harvard Medical School sotto la supervisione del ricercatore Carl Ronald Kahn e con il supporto di una borsa FAPESP, apre ora nuove prospettive terapeutiche. Gli scienziati intendono caratterizzare ciascun metabolita in maggiore dettaglio e determinare i meccanismi della loro produzione. Questa comprensione più approfondita delle influenze microbiche sul metabolismo potrebbe portare all'identificazione di molecole utilizzabili come nuove opzioni terapeutiche per le malattie metaboliche, superando i limiti degli attuali approcci farmacologici che spesso trattano i sintomi senza affrontare i meccanismi causali legati all'interazione tra microbioma, dieta e genetica individuale.