Nelle terapie oncologiche, dove l'immunoterapia ha rivoluzionato il trattamento di alcuni tumori ma continua a fallire in molti pazienti, un gruppo di ricerca del Massachusetts Institute of Technology (MIT) e della Stanford University ha messo a punto una strategia innovativa per aggirare uno dei meccanismi di difesa più insidiosi delle cellule tumorali. Al centro di questo approccio ci sono i glicani, zuccheri complessi presenti sulla superficie delle cellule cancerose, che funzionano come veri e propri "freni molecolari" capaci di spegnere la risposta immunitaria. La nuova tecnica, pubblicata sulla rivista Nature Biotechnology, promette di estendere i benefici dell'immunoterapia a una platea molto più ampia di malati.
Le cellule tumorali hanno sviluppato nel corso dell'evoluzione clonale numerose strategie per eludere il sistema immunitario. Una delle più efficaci coinvolge l'interazione tra specifici glicani contenenti acido sialico, presenti in abbondanza sulla membrana delle cellule cancerose, e i recettori Siglec (Sialic acid-binding immunoglobulin-type lectins) espressi dalle cellule immunitarie. Quando l'acido sialico si lega ai Siglec presenti su macrofagi, cellule natural killer e linfociti T, viene attivata una cascata di segnali inibitori che paralizzano la capacità di queste cellule di riconoscere e distruggere il tumore. Si tratta di un meccanismo analogo a quello del più noto checkpoint immunitario PD-1/PD-L1, già bersaglio di farmaci immunoterapici approvati, ma finora nessuna terapia aveva preso di mira con successo l'asse glicani-Siglec.
Jessica Stark, professoressa di ingegneria biologica e chimica al MIT e membro del Koch Institute for Integrative Cancer Research, ha guidato lo sviluppo di molecole chiamate AbLec, costrutti proteici che combinano un anticorpo monoclonale con una lectina. L'anticorpo funziona come sistema di guida, dirigendo la molecola verso antigeni specifici presenti sulla superficie delle cellule tumorali, mentre la lectina, una volta raggiunto il bersaglio, si lega agli acidi sialici bloccandone l'interazione con i recettori Siglec sulle cellule immunitarie. "Quando i Siglec sulle cellule immunitarie si legano agli acidi sialici sulle cellule tumorali, viene attivato un freno alla risposta immunitaria che impedisce a quella cellula immunitaria di attivarsi per attaccare e distruggere la cellula cancerosa, esattamente come accade quando PD-1 si lega a PD-L1", spiega Stark.
Il problema principale affrontato dai ricercatori riguardava l'affinità di legame: le lectine naturali non si legano con sufficiente forza agli acidi sialici per accumularsi in quantità terapeuticamente rilevanti sulla superficie tumorale. La soluzione ingegneristica escogitata dal team è stata quella di sfruttare l'alta affinità degli anticorpi monoclonali per concentrare le lectine esattamente dove servono. Nel prototipo sviluppato, i ricercatori hanno utilizzato trastuzumab, un anticorpo già approvato per il trattamento di tumori della mammella, dello stomaco e del colon-retto che esprimono l'antigene HER2, sostituendo uno dei due bracci dell'anticorpo con il dominio di legame di Siglec-7 o Siglec-9.
La validazione sperimentale della strategia è avvenuta sia in colture cellulari che in modelli murini geneticamente modificati per esprimere sia i recettori Siglec umani che i recettori per gli anticorpi umani, condizione necessaria per testare efficacemente molecole progettate per l'organismo umano. Nei test in vitro, l'AbLec ha modificato profondamente il comportamento delle cellule immunitarie, stimolandole ad aggredire e uccidere le cellule tumorali. Negli esperimenti su topi a cui erano state inoculate cellule cancerose che formavano metastasi polmonari, il trattamento con AbLec ha prodotto una riduzione significativa del numero di metastasi rispetto al trattamento con il solo trastuzumab.
Un aspetto particolarmente promettente della piattaforma AbLec è la sua versatilità. Il sistema è stato progettato come una struttura modulare in cui sia il braccio anticorpale che il dominio lectinico possono essere sostituiti per adattarsi a diversi tipi di tumore e a diversi checkpoint immunosoppressivi mediati da glicani. Il gruppo ha dimostrato questa flessibilità sostituendo trastuzumab con altri anticorpi terapeutici come rituximab, che riconosce l'antigene CD20, o cetuximab, diretto contro EGFR, mantenendo l'efficacia della molecola. È inoltre possibile incorporare anticorpi diretti contro checkpoint proteici classici come PD-1, creando terapie con meccanismo d'azione duplice.
La ricerca, condotta in collaborazione con Carolyn Bertozzi, professoressa di chimica a Stanford e direttrice del Sarafan ChEM Institute, rappresenta un significativo passo avanti nella comprensione dei meccanismi attraverso cui i tumori manipolano il proprio microambiente glicobiologico per evadere la sorveglianza immunitaria. Bertozzi, pioniera nel campo della glicoimmunologia e vincitrice del Premio Nobel per la Chimica nel 2022, ha fornito l'expertise biochimica fondamentale per caratterizzare le interazioni molecolari alla base del funzionamento degli AbLec.
Il progetto è stato reso possibile grazie a finanziamenti provenienti dal Burroughs Wellcome Fund Career Award, dalla Society for Immunotherapy of Cancer attraverso lo Steven A. Rosenberg Scholar Award, dalla V Foundation, dal National Cancer Institute e dal National Institute of General Medical Sciences, oltre a contributi di Merck e dell'American Cancer Society. Stark, Bertozzi e colleghi hanno già fondato una società spin-off chiamata Valora Therapeutics con l'obiettivo di tradurre questa scoperta in farmaci utilizzabili clinicamente. L'azienda sta lavorando per identificare i candidati AbLec più promettenti e punta ad avviare i primi studi clinici sull'uomo nell'arco dei prossimi due o tre anni.
