I ricercatori hanno identificato un meccanismo molecolare finora sconosciuto che regola la risposta infiammatoria indotta dalle radiazioni ultraviolette. La scoperta, pubblicata sulla rivista scientifica peer-reviewed Nature Communications, getta nuova luce sui processi che trasformano l'esposizione solare cronica in un fattore di rischio oncologico e apre prospettive inedite per strategie preventive e terapeutiche contro il cancro della pelle, una patologia che negli Stati Uniti colpisce annualmente 5,4 milioni di persone, con oltre il 90% dei casi direttamente correlati all'esposizione eccessiva ai raggi UV.
Il gruppo di ricerca coordinato dalla professoressa Yu-Ying He, del Dipartimento di Medicina nella Sezione di Dermatologia dell'Università di Chicago, ha concentrato l'attenzione su una proteina chiamata YTHDF2, dimostrando che funge da guardiano molecolare nel metabolismo dell'RNA. Attraverso uno screening sistematico di enzimi cellulari, gli scienziati hanno osservato che l'esposizione ai raggi ultravioletti riduce drasticamente i livelli di questa proteina nelle cellule cutanee. YTHDF2 appartiene alla famiglia delle proteine "lettrici" che riconoscono specifiche modifiche chimiche sulle molecole di RNA, in particolare quella denominata N6-metiladenosina (m6A), un marcatore epigenetico fondamentale nella regolazione dell'espressione genica.
La metodologia sperimentale ha combinato approcci multi-omici e test su colture cellulari, rivelando un'architettura molecolare sorprendentemente complessa. Gli esperimenti hanno dimostrato che YTHDF2 si lega a un RNA non codificante particolare chiamato U6 snRNA, una piccola molecola di RNA nucleare che porta la modificazione m6A. Quando le cellule vengono sottoposte a stress da radiazione ultravioletta, i livelli di U6 snRNA modificato aumentano significativamente, e queste molecole interagiscono con il recettore toll-like 3 (TLR3), un sensore immunitario noto per attivare cascate infiammatorie associate allo sviluppo tumorale.
L'aspetto più inatteso della ricerca riguarda la localizzazione cellulare di questi eventi. Le interazioni tra U6 snRNA e TLR3 avvengono infatti all'interno degli endosomi, compartimenti cellulari normalmente deputati al riciclaggio di materiali piuttosto che ospitare RNA nucleari. "Abbiamo impiegato molto tempo per comprendere come questi RNA non codificanti raggiungano l'endosoma, dato che non è la loro sede abituale", ha spiegato la professoressa He. Il team ha identificato per la prima volta una proteina chiamata SDT2 responsabile del trasporto di U6 nell'endosoma, con YTHDF2 che viaggia insieme a questo carico molecolare.
Il meccanismo scoperto costituisce essenzialmente un sistema di sorveglianza cellulare. Una volta che YTHDF2 e l'RNA U6 modificato raggiungono l'endosoma, la proteina impedisce attivamente all'RNA di attivare TLR3, prevenendo così una risposta infiammatoria eccessiva. Gli esperimenti di ablazione genetica hanno confermato questa funzione protettiva: rimuovendo YTHDF2 dalle cellule cutanee, i ricercatori hanno osservato un'amplificazione significativa dell'infiammazione scatenata dai raggi UV. Questo dato suggerisce che YTHDF2 svolge un ruolo cruciale nel sopprimere le risposte infiammatorie che, se non controllate, possono favorire la trasformazione neoplastica.
L'infiammazione rappresenta un'arma a doppio taglio nel contesto della biologia cutanea. Da un lato, costituisce una difesa essenziale contro infezioni e danni tissutali, manifestandosi nei sintomi familiari dell'eritema solare: arrossamento, dolore e formazione di vescicole. Dall'altro, quando non viene adeguatamente controllata, può alimentare processi patologici gravi, inclusa la carcinogenesi. Le radiazioni UV danneggiano il DNA cellulare e generano stress ossidativo, innescando cascate infiammatorie che, in condizioni normali, dovrebbero essere temperate da meccanismi di regolazione come quello mediato da YTHDF2.
La ricerca si inserisce nel più ampio programma del laboratorio di He, che studia come stressori ambientali quali radiazioni ultraviolette e arsenico nell'acqua potabile perturbino vie molecolari e sistemi cellulari favorendo lo sviluppo tumorale. Il nuovo studio rivela un livello precedentemente sconosciuto di regolazione biologica, dimostrando che l'interazione tra proteine di lettura dell'RNA modificato e sensori immunitari endosomiali costituisce un punto di controllo critico nella risposta ai danni da UV.
Le implicazioni terapeutiche di questa scoperta sono significative. Identificare il pathway YTHDF2-U6-TLR3 come nodo regolatorio dell'infiammazione UV-indotta apre possibilità per interventi mirati nella prevenzione e nel trattamento del cancro cutaneo. Strategie che potenzino la funzione di YTHDF2 o che interferiscano con l'interazione tra RNA modificato e recettori toll-like potrebbero rappresentare approcci innovativi per ridurre il rischio oncologico nelle popolazioni ad alta esposizione solare.