La lotta contro i tumori solidi, tra cui quelli gastrici, polmonari ed epatici, potrebbe aprirsi a nuove prospettive grazie a una strategia rivoluzionaria messa a punto dai ricercatori del KAIST, l'istituto coreano avanzato di scienza e tecnologia. L'approccio sviluppato dal team guidato dal professor Ji-Ho Park trasforma direttamente all'interno dell'organismo i macrofagi presenti nel microambiente tumorale in potenti cellule immunitarie anticancro, bypassando le complesse e costose procedure di modificazione genetica ex vivo che caratterizzano le terapie cellulari attuali. Si tratta di un cambio di paradigma nella immunoterapia oncologica che sfrutta cellule già infiltrate nella massa neoplastica, superando così una delle barriere più insidiose che limitano l'efficacia dei trattamenti convenzionali.
I tumori solidi rappresentano da sempre una sfida formidabile per l'immunoterapia. A differenza delle neoplasie ematologiche, questi tumori sviluppano architetture dense e compatte che impediscono fisicamente l'infiltrazione delle cellule immunitarie e creano un microambiente fortemente immunosoppressivo. I macrofagi associati ai tumori, pur essendo naturalmente equipaggiati per attaccare le cellule maligne attraverso la fagocitosi diretta, vengono progressivamente disattivati dall'ambiente circostante e perdono la loro capacità citotossica. Questa soppressione funzionale costituisce uno dei meccanismi principali attraverso cui i tumori eludono la sorveglianza immunitaria.
L'approccio convenzionale per generare CAR-macrofagi, ossia macrofagi ingegnerizzati per esprimere recettori chimerici per l'antigene, prevede il prelievo delle cellule immunitarie dal sangue del paziente, la loro espansione in laboratorio e la successiva modificazione genetica mediante vettori virali o altre tecniche di gene editing, prima della reinfusione. Questo processo richiede settimane di lavorazione, comporta costi elevatissimi e presenta notevoli difficoltà di scalabilità, limitandone drasticamente l'applicabilità clinica su larga scala.
La soluzione proposta dal gruppo di ricerca del Dipartimento di Ingegneria Bio e Cerebrale del KAIST si concentra invece sulla riprogrammazione in situ dei macrofagi già presenti nel tessuto tumorale. Il sistema sviluppato utilizza nanoparticelle lipidiche progettate specificamente per essere riconosciute e internalizzate dai macrofagi con elevata efficienza. Queste nanovettori trasportano due componenti fondamentali: molecole di mRNA codificanti per i recettori CAR che riconoscono specifici antigeni tumorali, e un composto immunostimolante che riattiva le funzioni citotossiche delle cellule.
Gli esperimenti condotti su modelli animali di melanoma, la forma più aggressiva e letale di tumore cutaneo, hanno dimostrato risultati sorprendenti. I CAR-macrofagi potenziati hanno mostrato una capacità significativamente superiore di riconoscere ed eliminare le cellule tumorali attraverso la fagocitosi diretta. Contemporaneamente, queste cellule riprogrammate hanno attivato una cascata di segnali immunologici che hanno stimolato altre popolazioni di cellule immunitarie presenti nel microambiente tumorale, amplificando la risposta anticancro complessiva. La crescita tumorale è risultata drasticamente ridotta nei modelli sperimentali.
Un aspetto particolarmente rilevante emerso dalla ricerca riguarda la possibilità che la risposta immunitaria generata localmente possa estendersi anche a lesioni tumorali distanti non direttamente trattate. Questo fenomeno, noto come effetto abscopale, suggerisce il potenziale sviluppo di una memoria immunologica sistemica capace di proteggere l'organismo da recidive o metastasi, rappresentando uno dei vantaggi più promettenti delle immunoterapie di nuova generazione.
Il professor Ji-Ho Park ha sottolineato come questo studio presenti "un nuovo concetto di terapia cellulare immunitaria che genera cellule immunitarie anticancro direttamente all'interno del corpo del paziente", aggiungendo che l'approccio risulta particolarmente significativo perché affronta simultaneamente due limitazioni critiche delle terapie CAR-macrofagi esistenti: l'efficienza di somministrazione e il superamento del microambiente tumorale immunosoppressivo. La metodologia sviluppata potrebbe ridurre drasticamente i tempi e i costi di produzione, rendendo potenzialmente accessibile questa forma di immunoterapia avanzata a un numero molto maggiore di pazienti.
