Una nuova mappa genetica di precisione getta luce sul complesso rapporto tra mutazioni molecolari e comportamento tumorale. Un team internazionale di ricercatori ha catalogato sistematicamente tutti i possibili cambiamenti a carico di una regione critica del gene CTNNB1, responsabile della produzione della proteina β-catenina, un regolatore fondamentale della crescita e riparazione tissutale. Quando questo sistema di controllo si inceppa, le cellule possono sfuggire ai normali meccanismi di contenimento e dare origine a processi neoplastici. Lo studio, pubblicato su Nature Genetics, rappresenta il primo tentativo di caratterizzare sperimentalmente l'intero spettro mutazionale di questo "hotspot" genomico, offrendo strumenti predittivi inediti per comprendere l'aggressività tumorale e orientare le strategie terapeutiche.
Il gene CTNNB1 produce la β-catenina, una proteina che in condizioni fisiologiche viene attentamente regolata attraverso un meccanismo di degradazione cellulare. Una piccola sequenza del gene funge da segnale di distruzione: quando la proteina ha completato il suo compito, questo tratto genomico innesca la sua eliminazione. Le mutazioni in questa regione impediscono tale processo, provocando un accumulo anomalo di β-catenina all'interno delle cellule. La proteina in eccesso attiva geni che promuovono la proliferazione cellulare incontrollata, caratteristica distintiva del cancro. Finora erano state identificate oltre settanta mutazioni differenti in questo hotspot attraverso l'analisi di campioni tumorali umani, ma rimaneva oscuro se questi cambiamenti genetici producessero effetti funzionali equivalenti o distinti.
I ricercatori dell'Università di Edimburgo, in collaborazione con il Leiden University Medical Center e la Koç University, hanno adottato un approccio di biologia sistematica per rispondere a questa domanda. Utilizzando cellule staminali murine e tecnologie avanzate di editing genomico, il team ha testato tutte le 342 possibili sostituzioni di singole basi nucleotidiche nella regione hotspot del gene. Le cellule staminali murine rappresentano un modello ideale per questo tipo di studi perché permettono modifiche genetiche precise e riproducono fedelmente il funzionamento della via di segnalazione della β-catenina presente nell'essere umano. Attraverso un sistema di lettura fluorescente, gli scienziati hanno misurato quantitativamente l'intensità di attivazione del pathway molecolare indotto da ciascuna mutazione.
I risultati hanno rivelato un'eterogeneità sorprendente: alcune mutazioni causavano incrementi modesti dell'attività della β-catenina, mentre altre scatenavano segnali molto più intensi. Questa variabilità funzionale suggerisce che non tutte le alterazioni genetiche dello stesso hotspot sono equivalenti dal punto di vista biologico. Per validare la rilevanza clinica di queste osservazioni sperimentali, i ricercatori hanno confrontato i punteggi di attività mutazionale con i dati genomici provenienti da migliaia di pazienti oncologici. La correlazione si è rivelata solida: le mutazioni classificate come più attive in laboratorio corrispondevano a quelle associate a fenotipi tumorali più aggressivi nei pazienti.
Un'osservazione particolarmente rilevante riguarda la relazione tra intensità mutazionale e microambiente immunitario tumorale. Nel carcinoma epatocellulare, l'analisi ha identificato due sottogruppi distinti di tumori. Le neoplasie portatrici di mutazioni deboli del CTNNB1 presentavano un'infiltrazione significativa di cellule immunitarie, mentre quelle con mutazioni più potenti mostravano un ambiente immunologicamente "freddo", con scarsa presenza di linfociti. Questo pattern suggerisce che la forza funzionale di una mutazione possa influenzare non solo la proliferazione cellulare autonoma, ma anche il dialogo tra tumore e sistema immunitario, con implicazioni potenziali per la responsività all'immunoterapia.
Andrew Wood, principal investigator presso l'Institute of Genetics and Cancer dell'Università di Edimburgo, ha sottolineato come questa mappa fornisca uno strumento predittivo potente per anticipare come specifiche mutazioni del CTNNB1 influenzino il comportamento tumorale, supportando lo sviluppo di trattamenti più personalizzati. La metodologia sviluppata dal gruppo rappresenta un modello applicabile ad altri geni oncologici con regioni mutazionali concentrate, aprendo la strada a una caratterizzazione funzionale sistematica del panorama mutazionale del cancro.
Lo studio è stato finanziato dal Medical Research Council (MRC) e dal Biotechnology and Biological Sciences Research Council (BBSRC), enti britannici di riferimento per la ricerca biomedica. La collaborazione internazionale tra centri di ricerca europei e la pubblicazione su una rivista di prestigio come Nature Genetics confermano l'importanza scientifica del lavoro. Le prospettive future includono l'estensione di questo approccio ad altri hotspot mutazionali critici e lo sviluppo di algoritmi predittivi che integrino i punteggi funzionali delle mutazioni con altri biomarcatori, per stratificare con maggiore precisione i pazienti oncologici e guidare scelte terapeutiche sempre più mirate. Resta aperta la questione di come tradurre queste conoscenze molecolari in interventi farmacologici diretti contro le forme più attive di β-catenina mutata, una sfida che richiederà ulteriori studi strutturali e di drug design.
