La stabilità dei nostri cromosomi dipende da strutture protettive chiamate telomeri, sequenze ripetitive di DNA che fungono da "cappucci" alle estremità cromosomiche e ne prevengono il deterioramento. Quando questi meccanismi di protezione vengono compromessi, le conseguenze possono essere devastanti: dall'accelerazione dell'invecchiamento cellulare fino allo sviluppo di patologie ematologiche gravi come l'anemia aplastica, la sindrome mielodisplastica e la leucemia mieloide acuta. Una ricerca dell'Università del Wisconsin-Madison, pubblicata sulla prestigiosa rivista Science, ha ora identificato un attore molecolare fino ad oggi sottovalutato in questo delicato equilibrio: la proteina RPA (replication protein A), la cui disfunzione potrebbe spiegare numerosi casi clinici rimasti finora senza diagnosi definitiva.
Il team guidato da Ci Ji Lim, professore di biochimica presso l'ateneo statunitense, ha concentrato l'attenzione sulla telomerasi, l'enzima responsabile del mantenimento della lunghezza dei telomeri. Questa molecola agisce aggiungendo sequenze ripetitive alle estremità cromosomiche, compensando il naturale accorciamento che si verifica ad ogni divisione cellulare. Tuttavia, la telomerasi non opera in isolamento: necessita di proteine partner per svolgere efficacemente la propria funzione. L'obiettivo della ricerca, sostenuta dai National Institutes of Health, era proprio identificare queste proteine collaboratrici e comprendere come loro eventuali mutazioni potessero contribuire alle malattie da telomeri accorciati.
La svolta metodologica è arrivata dall'impiego di AlphaFold, lo strumento di intelligenza artificiale sviluppato da DeepMind che prevede la struttura tridimensionale delle proteine e le loro interazioni molecolari. Il dottorando Sourav Agrawal, la ricercatrice Xiuhua Lin e il ricercatore postdottorale Vivek Susvirkar hanno utilizzato questa tecnologia per vagliare potenziali candidati, identificando RPA come molecola chiave. Sebbene questa proteina fosse già nota per il suo ruolo nella replicazione e riparazione del DNA, la sua funzione specifica nel sostenere l'attività della telomerasi umana non era mai stata dimostrata sperimentalmente.
Le predizioni computazionali sono state successivamente validate in laboratorio attraverso esperimenti biochimici che hanno confermato l'ipotesi: RPA è necessaria per attivare la telomerasi e preservare la lunghezza telomerica nelle cellule umane. Questa scoperta rappresenta un cambio di paradigma nella comprensione dei meccanismi molecolari che proteggono l'integrità genomica, rivelando un livello di complessità precedentemente insospettato nel sistema di manutenzione dei telomeri.
Le implicazioni cliniche di questa ricerca sono immediate e concrete. Come spiega Lim, esistono pazienti con disturbi da telomeri accorciati che non potevano essere spiegati con le conoscenze precedenti. Questi individui presentano quadri clinici gravi – dall'insufficienza midollare alle forme leucemiche – senza che le analisi genetiche standard individuassero mutazioni nei geni canonicamente associati a queste patologie, come quelli che codificano per i componenti della telomerasi stessa o per altre proteine telomeriche note. La scoperta del ruolo di RPA apre ora una nuova via diagnostica: mutazioni in questa proteina che ne compromettano la capacità di interagire con la telomerasi possono essere la causa molecolare di malattie finora classificate come idiopatiche.
La ricaduta globale del lavoro è testimoniata dall'interesse internazionale che ha suscitato nella comunità medico-scientifica. Dopo la pubblicazione su Science, il laboratorio di Lim è stato contattato da clinici e ricercatori da Francia, Israele e Australia, desiderosi di verificare se specifiche mutazioni riscontrate nei loro pazienti possano interferire con questa nuova funzione identificata di RPA. "Vogliono semplicemente dare una causa alla malattia da telomeri corti dei loro pazienti, affinché questi e le loro famiglie possano comprendere cosa sta accadendo e perché", sottolinea Lim. Il gruppo di ricerca sta ora offrendo analisi biochimiche per testare queste varianti genetiche, fornendo ai medici strumenti diagnostici più precisi.
Dal punto di vista della ricerca di base, questo studio esemplifica come l'integrazione tra modellazione computazionale avanzata e validazione sperimentale stia rivoluzionando la biologia molecolare. AlphaFold, che ha valso ai suoi sviluppatori il premio Nobel per la Chimica nel 2024, continua a dimostrare il proprio valore nell'accelerare scoperte che con approcci tradizionali avrebbero richiesto anni di screening laborioso. La capacità di predire interazioni proteina-proteina con accuratezza sempre crescente sta aprendo nuove frontiere nella comprensione di processi cellulari fondamentali.
Le prospettive future della ricerca includono la caratterizzazione dettagliata delle diverse mutazioni di RPA e la loro correlazione con specifici fenotipi clinici, permettendo di stratificare i pazienti e potenzialmente di personalizzare gli approcci terapeutici. Resta inoltre da esplorare se interventi farmacologici mirati a potenziare l'interazione RPA-telomerasi possano rappresentare strategie terapeutiche per le sindromi da telomeri corti, un'area di ricerca che potrebbe aprire nuove speranze per patologie attualmente prive di trattamenti risolutivi. La ricerca ha ricevuto finanziamenti dai National Institutes of Health, dall'Office of the Vice Chancellor for Research dell'Università del Wisconsin-Madison, dalla Wisconsin Alumni Research Foundation e dal Dipartimento di Biochimica dell'ateneo.