La perdita di cartilagine articolare rappresenta una delle sfide più complesse della medicina rigenerativa moderna. A differenza di altri tessuti, la cartilagine che riveste ginocchia, anche e spalle ha una capacità di autoriparazione estremamente limitata, costringendo milioni di persone a convivere con dolore cronico o a sottoporsi a interventi di sostituzione protesica. Una ricerca condotta dai laboratori della Stanford Medicine e pubblicata su Science identifica ora un meccanismo molecolare legato all'invecchiamento che potrebbe invertire questo processo degenerativo: il blocco di un enzima chiamato 15-PGDH, la cui concentrazione aumenta con l'età, ha rigenerato la cartilagine del ginocchio in topi anziani e prevenuto lo sviluppo di artrosi post-traumatica in modelli animali di lesione legamentosa.
L'osteoartrosi colpisce circa un adulto su cinque negli Stati Uniti, generando costi sanitari diretti stimati in 65 miliardi di dollari annui. Le terapie attuali si limitano alla gestione del dolore attraverso antinfiammatori o alla sostituzione chirurgica delle articolazioni danneggiate, senza alcun farmaco approvato in grado di rallentare o invertire il deterioramento cartilagineo sottostante. Il nuovo approccio proposto dal team guidato da Helen Blau, professoressa di microbiologia e immunologia, e Nidhi Bhutani, professoressa associata di chirurgia ortopedica, interviene invece sulla causa biologica profonda della degenerazione.
L'enzima al centro dello studio appartiene a una classe di proteine che i ricercatori di Stanford hanno battezzato "gerozimi" nel 2023: molecole la cui espressione aumenta progressivamente durante l'invecchiamento, guidando la perdita graduale di funzionalità tissutale. Il 15-PGDH degrada la prostaglandina E2, un lipide segnalatore essenziale per l'attivazione delle cellule staminali muscolari e per i processi riparativi in numerosi tessuti. Confrontando campioni di cartilagine articolare prelevati da topi giovani e anziani, i ricercatori hanno osservato che i livelli di 15-PGDH raddoppiano approssimativamente con l'età, suggerendo un suo ruolo diretto nella degenerazione articolare.
La sperimentazione ha utilizzato una piccola molecola inibitrice del 15-PGDH, somministrata inizialmente per via intraperitoneale e successivamente mediante iniezioni dirette nell'articolazione del ginocchio di topi anziani. In entrambi i casi, la cartilagine che si era assottigliata e deteriorata con l'invecchiamento ha mostrato un ispessimento significativo su tutta la superficie articolare. Test biochimici e istologici hanno confermato che il tessuto rigenerato era cartilagine ialina, il tipo liscio e lucido che permette il movimento articolare con attrito minimo, e non la fibrocartilagine meno funzionale che spesso si forma nei tentativi spontanei di riparazione.
L'approccio si è rivelato efficace anche in un modello di trauma acuto. I topi sottoposti a lesioni del ginocchio simili alle rotture del legamento crociato anteriore, comuni negli sport che prevedono arresti improvvisi o cambi di direzione, hanno ricevuto iniezioni bisettimanali dell'inibitore per quattro settimane. Gli animali trattati hanno sviluppato osteoartrosi in misura significativamente inferiore rispetto ai controlli, che presentavano livelli di 15-PGDH doppi rispetto ai topi non lesionati e manifestavano artrosi entro quattro settimane dall'infortunio. I topi trattati mostravano inoltre una deambulazione più normale e caricavano maggiormente la zampa lesionata.
L'analisi molecolare ha rivelato un meccanismo rigenerativo sorprendente, che non coinvolge cellule staminali. Nei topi anziani, i condrociti – le cellule che producono e mantengono la cartilagine – esprimevano maggiormente geni legati all'infiammazione e alla conversione della cartilagine in tessuto osseo, con ridotta espressione di geni associati alla formazione cartilaginea. Il trattamento ha invertito questi pattern molecolari: una popolazione di condrociti che produceva 15-PGDH ed enzimi degradativi è scesa dall'8% al 3% del totale, mentre una popolazione che non produceva 15-PGDH ed esprimeva geni della cartilagine ialina e del mantenimento della matrice extracellulare è salita dal 22% al 42%.
Come sottolineato da Bhutani, questo meccanismo rappresenta una nuova modalità di rigenerazione del tessuto adulto che ha notevole promessa clinica per il trattamento dell'artrite dovuta all'invecchiamento o a traumi. A differenza di altri tessuti dove la riparazione avviene attraverso l'attivazione di cellule staminali, nella cartilagine i condrociti maturi modificano direttamente i loro pattern di espressione genica, ritornando a uno stato più giovanile. Questo ribaltamento della prospettiva apre possibilità terapeutiche basate sulla riprogrammazione di popolazioni cellulari già esistenti piuttosto che sull'introduzione o attivazione di cellule staminali.
La rilevanza clinica dell'approccio trova supporto negli esperimenti condotti su tessuto umano. Campioni di cartilagine prelevati da pazienti sottoposti a sostituzione totale del ginocchio per osteoartrosi hanno risposto positivamente al trattamento con l'inibitore del 15-PGDH. Dopo una settimana, il tessuto mostrava una riduzione dei condrociti produttori di 15-PGDH, minore espressione di geni degradativi e segni precoci di rigenerazione della cartilagine articolare. Questi campioni comprendevano sia la matrice extracellulare di supporto dell'articolazione sia i condrociti, dimostrando che il meccanismo può operare nel contesto complesso del tessuto osteoartrosico umano.
Il passaggio alla sperimentazione clinica appare ora più vicino. Una versione orale dell'inibitore del 15-PGDH è già in fase di trial clinici di fase 1 per il trattamento della debolezza muscolare legata all'età, dove ha dimostrato sicurezza e attività biologica in volontari sani. Gli stessi ricercatori di Stanford auspicano l'avvio di sperimentazioni analoghe per valutare l'efficacia sulla rigenerazione cartilaginea, con la possibilità concreta di offrire un'alternativa farmacologica alla chirurgia protesica. Lo studio ha beneficiato di finanziamenti dai National Institutes of Health, dalla Baxter Foundation for Stem Cell Biology, dalla Li Ka Shing Foundation e da altri enti, con la collaborazione del Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute.
Le implicazioni si estendono oltre l'osteoartrosi legata all'età. La prevenzione della degenerazione post-traumatica rappresenta un obiettivo particolarmente rilevante: circa metà delle persone che subiscono lesioni del legamento crociato anteriore sviluppa osteoartrosi nell'articolazione interessata entro quindici anni, anche dopo riparazione chirurgica. Un intervento farmacologico precoce dopo il trauma potrebbe interrompere questa progressione, preservando la funzionalità articolare per decenni. Come evidenziato da Blau, la prostaglandina E2, pur essendo implicata nei processi infiammatori e dolorifici, a normali livelli biologici può promuovere rigenerazione quando le sue concentrazioni aumentano leggermente, sottolineando la complessità delle funzioni biologiche di questa molecola segnalatore.
Le prospettive future della ricerca includono la definizione dei protocolli ottimali di dosaggio e frequenza di somministrazione, la valutazione della durata degli effetti rigenerativi e l'identificazione dei pazienti che potrebbero beneficiare maggiormente del trattamento. Rimangono inoltre da chiarire i meccanismi molecolari precisi attraverso cui l'aumento di prostaglandina E2 induce la riprogrammazione dei condrociti e se esistano finestre temporali ottimali per l'intervento terapeutico nel corso della progressione osteoartrosica. La possibilità di rigenerare cartilagine esistente piuttosto che sostituirla artificialmente potrebbe trasformare radicalmente la gestione delle patologie articolari degenerative nelle prossime decadi.
