Le statine rappresentano da decenni uno dei pilastri della terapia cardiovascolare, salvando milioni di vite attraverso la riduzione del colesterolo e la prevenzione di infarti e ictus. Tuttavia, questi farmaci ampiamente prescritti – utilizzati da oltre 200 milioni di persone nel mondo – presentano un lato oscuro: effetti collaterali muscolari che vanno dal semplice dolore a forme rare ma pericolose di rabdomiolisi, una distruzione massiva del tessuto muscolare che può causare insufficienza renale. Ora, grazie a una ricerca pubblicata su Nature Communications, un team internazionale guidato dall'Università della Columbia Britannica ha finalmente svelato il meccanismo molecolare alla base di queste complicanze, aprendo la strada allo sviluppo di statine di nuova generazione prive di tossicità muscolare.
Il segreto di questo effetto avverso risiede nell'interazione delle statine con una proteina fondamentale per la funzione muscolare: il recettore della rianodina di tipo 1 (RyR1). Questa molecola agisce come un cancello che regola il flusso di ioni calcio all'interno delle cellule muscolari, aprendosi esclusivamente quando il muscolo deve contrarsi. Utilizzando la microscopia crioelettronica ad altissima risoluzione presso la struttura dell'Università della Columbia Britannica, i ricercatori – in collaborazione con l'Università del Wisconsin-Madison – hanno osservato con dettaglio quasi atomico come le statine si leghino a questo canale, forzandolo in una configurazione permanentemente aperta.
L'aspetto più sorprendente riguarda la modalità di legame dell'atorvastatina, una delle statine più prescritte a livello globale. Il dottor Steven Molinarolo, ricercatore postdottorale presso il dipartimento di biochimica e biologia molecolare della UBC e primo autore dello studio, spiega che tre molecole di statina si aggregano insieme all'interno di una tasca specifica della proteina. La prima molecola si lega quando il canale è ancora chiuso, innescando un cambiamento conformazionale; successivamente, due molecole aggiuntive si posizionano, bloccando il canale in posizione completamente aperta.
Questa apertura forzata e permanente del RyR1 provoca una fuoriuscita continua di calcio dal reticolo sarcoplasmatico, il principale deposito intracellulare di questo ione. L'accumulo anomalo di calcio nel citoplasma delle cellule muscolari innesca una cascata di eventi tossici che culminano nel danno tissutale. Nei casi più gravi, la distruzione massiva delle fibre muscolari rilascia nel circolo ematico grandi quantità di mioglobina, una proteina che può ostruire i tubuli renali causando insufficienza renale acuta.
La rilevanza clinica di questa scoperta è notevole. Sebbene la rabdomiolisi severa colpisca solo una piccola percentuale degli utilizzatori di statine, sintomi più lievi come dolore muscolare, debolezza e affaticamento sono molto più comuni e rappresentano la principale causa di interruzione del trattamento. Questo fenomeno, noto come miopatia da statine, compromette l'aderenza terapeutica proprio nei pazienti che trarrebbero maggior beneficio dalla riduzione del colesterolo LDL.
Il professor Filip Van Petegem, autore senior dello studio e docente presso il Life Sciences Institute della UBC, sottolinea che questa è la prima volta che gli scienziati ottengono un'immagine chiara di come le statine attivino questo canale ionico. La comprensione dettagliata del sito di legame e del meccanismo conformazionale fornisce una vera e propria mappa molecolare per progettare farmaci di nuova generazione. L'obiettivo è modificare selettivamente le porzioni della molecola di statina responsabili dell'interazione con il RyR1, mantenendo intatta la capacità di inibire l'HMG-CoA reduttasi, l'enzima bersaglio per la riduzione del colesterolo.
La metodologia utilizzata rappresenta essa stessa un avanzamento significativo. La microscopia crioelettronica ha rivoluzionato la biologia strutturale nell'ultimo decennio, consentendo di visualizzare complessi macromolecolari in condizioni quasi native, senza la necessità di cristallizzazione. La facility ad alta risoluzione della facoltà di medicina della UBC ha permesso al team di catturare istantanee del complesso statina-RyR1 con una precisione senza precedenti, trasformando un problema di sicurezza farmacologica di lunga data in un'opportunità concreta per l'innovazione terapeutica.
Sebbene lo studio si sia concentrato sull'atorvastatina, i ricercatori ipotizzano che un meccanismo simile possa essere condiviso da altri membri della famiglia delle statine, incluse simvastatina, rosuvastatina e pravastatina. Questo suggerisce che la strategia di riprogettazione molecolare potrebbe essere applicata all'intera classe farmacologica, con benefici potenziali per l'intera popolazione di pazienti ad alto rischio cardiovascolare.
