L'invecchiamento cerebrale e il declino cognitivo sono tra le sfide mediche più complesse del nostro tempo, con l'Alzheimer che colpisce milioni di persone nel mondo. Una ricerca internazionale di neuroscienziati ha individuato un meccanismo finora sconosciuto: la carenza di litio endogeno, un oligoelemento naturalmente presente nel cervello in quantità minime, potrebbe essere un fattore chiave nello sviluppo della malattia.
La scoperta di un deficit nascosto
Il litio è noto per il trattamento del disturbo bipolare, ma nel cervello umano è presente in tracce, con funzioni ancora poco studiate. L’analisi di campioni cerebrali post-mortem di 285 persone ha rivelato che chi soffriva di deterioramento cognitivo lieve o Alzheimer aveva livelli ridotti di litio nella corteccia prefrontale, una delle aree più colpite.
Utilizzando spettrometria di massa, i ricercatori hanno esaminato 27 metalli in tessuto cerebrale e sangue: solo il litio risultava significativamente ridotto in entrambe le condizioni, e gran parte era sequestrato nelle placche amiloidi, riducendo la sua disponibilità per i neuroni.
Il sequestro nelle placche amiloidi
La spettrometria laser ad ablazione ha mostrato che il litio si concentra nelle placche di beta-amiloide con livelli fino a quattro volte superiori rispetto al tessuto circostante. Ciò alimenta un circolo vizioso: più placche si formano, più litio viene sottratto, aggravando la carenza e accelerando la degenerazione neuronale.
L’analisi ha confermato che i livelli di litio al di fuori delle placche erano inferiori nei pazienti con Alzheimer, e questa riduzione era collegata a punteggi peggiori nei test di memoria e nelle valutazioni cognitive globali.
Il ruolo di GSK3 beta nel danno neuronale
La carenza di litio attiva l’enzima GSK3 beta, che favorisce la fosforilazione della proteina tau e degrada la beta-catenina, compromettendo la segnalazione Wnt, fondamentale per la sopravvivenza neuronale e la mielinizzazione.
L’importanza di questo meccanismo è stata confermata bloccando farmacologicamente GSK3 beta con il composto CHIR99021, che ha ridotto la deposizione amiloide, l’accumulo di tau fosforilata e l’attivazione infiammatoria della microglia.
Litio orotato: una nuova via terapeutica
Per aggirare il sequestro del litio nelle placche, è stato testato il litio orotato, un sale organico con minore affinità per le placche e maggiore biodisponibilità cerebrale. Nei modelli murini di Alzheimer, dosi fisiologiche di litio orotato hanno ridotto placche, tau fosforilata e infiammazione, migliorando le funzioni cognitive senza effetti tossici su reni e tiroide.
Implicazioni per l’invecchiamento cerebrale
Anche nei topi anziani, il litio orotato a basse dosi ha prevenuto infiammazione, perdita di spine dendritiche e declino cognitivo. Nei campioni umani, livelli più alti di litio corticale erano associati a migliori prestazioni nei test di memoria e a marcatori di resilienza cognitiva.
Questi risultati suggeriscono che mantenere livelli fisiologici di litio potrebbe diventare una strategia preventiva e terapeutica per l’Alzheimer e il declino cognitivo legato all’età.