La perdita del cromosoma Y nelle cellule tumorali maschili sta emergendo come un fattore biologico cruciale che potrebbe rivoluzionare l'approccio terapeutico al cancro al polmone. Un nuovo studio condotto dal Brigham and Women's Hospital di Boston rivela che l'adenocarcinoma polmonare, la forma più diffusa di tumore polmonare che origina dalle cellule produttrici di muco nelle vie aeree, presenta una peculiare tendenza a perdere questo cromosoma sessuale. Questa scoperta, che si inserisce in un filone di ricerca sempre più consolidato sui meccanismi attraverso cui le mutazioni cromosomiche influenzano la progressione tumorale, potrebbe aprire la strada a terapie personalizzate basate sul profilo genetico del paziente.
Il fenomeno della perdita del cromosoma Y non è esclusivo delle cellule cancerose: con l'invecchiamento, molti uomini sperimentano questa mutazione in diverse popolazioni cellulari. Quando interessa le cellule immunitarie, questo processo è stato correlato a un aumento del rischio cardiovascolare e a una riduzione della longevità. Il team di ricerca guidato da Dawn DeMeo ha voluto indagare se un meccanismo analogo operasse anche nell'adenocarcinoma polmonare, analizzando i livelli di espressione genica del cromosoma Y in un database pubblico di campioni tumorali.
I risultati hanno evidenziato una differenza sorprendente: mentre le cellule polmonari sane e le cellule immunitarie mantenevano il loro cromosoma Y, le cellule tumorali lo perdevano frequentemente, indipendentemente dallo stato di fumatore del paziente. Come spiega John Quackenbush della Harvard University, membro del team di ricerca, esiste un gruppo di pazienti in cui la perdita del cromosoma Y si accumula progressivamente in una proporzione crescente del tumore. Questa caratteristica binaria a livello cellulare – la cellula possiede o non possiede il cromosoma Y – si traduce in un parametro quantitativo importante per gli esiti clinici: la frazione di cellule tumorali prive del cromosoma Y.
L'analisi genetica approfondita ha svelato il meccanismo sottostante questa selezione evolutiva. Le cellule tumorali prive del cromosoma Y mostrano una ridotta espressione di antigeni tumorali, molecole che normalmente segnalano alle cellule T del sistema immunitario la presenza di cellule anomale da eliminare. Questa diminuzione consente alle cellule cancerose senza cromosoma Y di sfuggire alla sorveglianza immunitaria e proliferare senza controllo. I linfociti T risultano costantemente meno numerosi nei campioni tumorali caratterizzati da perdita del cromosoma Y rispetto ai tumori che lo conservano, confermando che queste cellule mutate acquisiscono un vantaggio competitivo eludendo la risposta immunitaria.
Paradossalmente, quello che rappresenta uno svantaggio dal punto di vista della progressione tumorale diventa un'opportunità terapeutica. Analizzando i dati di 832 pazienti con adenocarcinoma polmonare trattati con pembrolizumab, un inibitore dei checkpoint immunitari che riattiva la risposta naturale delle cellule T contro i tumori, i ricercatori hanno osservato che la perdita del cromosoma Y era associata a migliori risultati terapeutici. Il pembrolizumab agisce invertendo la soppressione dei linfociti T, e apparentemente questa strategia risulta particolarmente efficace proprio nei tumori che hanno sviluppato meccanismi di evasione immunitaria attraverso la perdita del cromosoma Y.
Questa scoperta non è isolata nel panorama oncologico. Dan Theodorescu dell'Università dell'Arizona aveva già documentato nel 2023 un effetto analogo nel carcinoma della vescica, validando così il concetto in contesti tumorali differenti. La convergenza di evidenze da diversi tipi di cancro suggerisce che la perdita del cromosoma Y possa rappresentare un biomarcatore predittivo dell'efficacia degli inibitori dei checkpoint immunitari, una classe di farmaci sempre più centrale nell'immunoterapia oncologica.
Rimangono tuttavia aspetti da chiarire. Nonostante la perdita del cromosoma Y sia stata correlata a una minore aspettativa di vita negli uomini in generale, i dati attuali non indicano che influenzi la sopravvivenza specifica nei pazienti con adenocarcinoma polmonare. Questa apparente contraddizione sottolinea la necessità di comprendere come le medesime mutazioni cromosomiche producano effetti diversi a seconda del tipo di tumore e del contesto biologico. La ricerca futura dovrà mappare con precisione queste variazioni per trasformare la valutazione della perdita del cromosoma Y in uno strumento clinico affidabile per guidare le decisioni terapeutiche, personalizzando i trattamenti in base al profilo genetico individuale del tumore e massimizzando così le probabilità di successo dell'immunoterapia.