La sintesi chimica della verticillina A rappresenta una conquista che arriva dopo oltre cinquant'anni di attesa dal suo primo isolamento. Questo metabolita fungino, identificato per la prima volta nel 1970 da campioni di funghi che lo utilizzano come difesa naturale contro i patogeni, ha da sempre attratto l'interesse della comunità scientifica per le sue potenziali applicazioni antitumorali e antimicrobiche. La sua architettura molecolare estremamente complessa, tuttavia, ha costituito un ostacolo insormontabile fino ad oggi, quando il gruppo di ricerca guidato da Mohammad Movassaghi al Massachusetts Institute of Technology è riuscito a produrla in laboratorio per la prima volta.
La complessità strutturale della verticillina A si manifesta in una configurazione che comprende dieci anelli e otto centri stereogenici, atomi di carbonio ciascuno legato a quattro gruppi chimici differenti che devono essere posizionati con un orientamento spaziale preciso. Paradossalmente, la differenza rispetto a una molecola imparentata, la (+)-11,11'-didesossiverticillina A, già sintetizzata dallo stesso laboratorio nel 2009, consiste in soli due atomi di ossigeno. Questi due atomi, però, alterano radicalmente la reattività del composto, rendendolo estremamente fragile e sensibile durante le trasformazioni chimiche. Come spiega Movassaghi, professore di chimica al MIT, quei due atomi di ossigeno limitano drasticamente la finestra di opportunità per effettuare le trasformazioni chimiche necessarie, costringendo il team a ripensare completamente la strategia sintetica.
La metodologia sviluppata parte da un derivato aminoacidico, la beta-idrossitriptofano, e procede attraverso sedici passaggi sequenziali per raggiungere il prodotto finale. L'elemento chiave dell'approccio innovativo risiede nell'ordine temporale delle reazioni: mentre nella sintesi precedente della molecola correlata la dimerizzazione avveniva verso la fine del processo, seguita dalla formazione di quattro legami carbonio-zolfo, questo schema si è rivelato incompatibile con la verticillina A. La presenza degli atomi di ossigeno aggiuntivi impediva di ottenere la corretta stereochimica con questa sequenza.
Il gruppo di ricerca ha quindi introdotto i gruppi contenenti legami carbonio-zolfo e un ponte disolfuro nelle fasi iniziali della sintesi. Poiché i disolfuri sono chimicamente sensibili e rischiavano di degradarsi durante le successive reazioni, i ricercatori hanno sviluppato una strategia di "mascheramento": i disolfuri venivano temporaneamente convertiti in solfuri protetti, poi ripristinati dopo la dimerizzazione. Questa dimerizzazione, che unisce due metà molecolari identiche in un'unica struttura complessa, rappresenta secondo Movassaghi un risultato notevole per la densità di gruppi funzionali e la complessità sterechimica coinvolte.
I test biologici condotti presso il Dana-Farber Cancer Institute hanno rivelato risultati promettenti. Walker Knauss, primo autore dello studio pubblicato sul Journal of the American Chemical Society, insieme ai colleghi ha sottoposto la verticillina A e diversi suoi derivati a screening su linee cellulari di glioma diffuso della linea mediana (DMG). Gli effetti più significativi sono emersi contro le cellule tumorali che producono elevati livelli di EZHIP, una proteina che influenza la metilazione del DNA e già identificata come potenziale bersaglio terapeutico per questa patologia.
I derivati della verticillina sembrano agire su EZHIP aumentando la metilazione del DNA, un processo che spinge le cellule cancerose verso la morte programmata. I composti più efficaci negli esperimenti sono risultati la N-sulfonilata (+)-11,11'-didesossiverticillina A e la N-sulfonilata verticillina A. La N-sulfonilazione, che consiste nell'aggiunta di un gruppo funzionale contenente zolfo e ossigeno, migliora la stabilità molecolare dei composti. Jun Qi, professore associato di medicina presso Dana-Farber e Harvard Medical School e coautore senior dello studio, sottolinea che l'identificazione dei bersagli molecolari di questi composti sarà cruciale per comprenderne il meccanismo d'azione e ottimizzarli per lo sviluppo di nuove terapie.
È importante sottolineare che si tratta di risultati preliminari ottenuti su colture cellulari. Il gruppo di ricerca del Dana-Farber intende ora confermare i meccanismi d'azione identificati e procedere con test su modelli animali di tumori cerebrali pediatrici. Qi ha inoltre rivelato che i composti più promettenti sono stati profilati contro oltre ottocento linee cellulari tumorali differenti, un approccio che permetterà di comprendere il loro potenziale d'azione in un ampio spettro di neoplasie.
Il successo della sintesi dimostra come la chimica organica complessa possa aprire nuove prospettive nella ricerca farmacologica. Come evidenzia Movassaghi, il prodotto naturale in sé non è il più potente, ma è la capacità di sintetizzarlo che ha permesso di creare derivati studiabili. Questa conquista metodologica, finanziata dal National Institute of General Medical Sciences, dall'Ependymoma Research Foundation e dalla Curing Kids Cancer Foundation, offre ora una piattaforma tecnologica per progettare e produrre numerose varianti molecolari della verticillina A, abilitando studi dettagliati che erano impossibili quando il composto dipendeva esclusivamente dall'isolamento da fonti naturali.
