La resistenza alle terapie mirate rappresenta uno dei principali ostacoli nel trattamento del tumore del colon-retto, una patologia che colpisce ogni anno centinaia di migliaia di persone in tutto il mondo. Un nuovo studio pubblicato sulla prestigiosa rivista Nature rivela come le cellule tumorali sfruttino la loro capacità di cambiare identità – un fenomeno chiamato plasticità epiteliale – per eludere i farmaci diretti contro le mutazioni di KRAS e BRAF, alterazioni genetiche presenti rispettivamente nel 40-50% e nel 10% dei casi. La ricerca, condotta dal Cancer Research UK Scotland Institute di Glasgow in collaborazione con università e centri di ricerca europei, getta nuova luce sui meccanismi molecolari che permettono al tumore di adattarsi rapidamente ai trattamenti, aprendo la strada a strategie terapeutiche più efficaci.
L'epitelio del colon-retto possiede una straordinaria capacità rigenerativa, rinnovandosi completamente in pochi giorni grazie a popolazioni di cellule staminali. Nel cancro colorettale, questa proprietà viene "dirottata" dalle cellule maligne, che acquisiscono la capacità di modificare il proprio stato cellulare per sopravvivere agli attacchi farmacologici. Il team guidato da Owen J. Sansom e Andrew D. Campbell ha utilizzato modelli preclinici avanzati per tracciare queste trasformazioni cellulari in tempo reale, scoprendo un meccanismo inaspettato: quando i tumori con mutazioni di KRAS o BRAF vengono trattati con inibitori specifici, le cellule maligne subiscono un rapido rimodellamento trascrizionale.
La scoperta chiave riguarda il ruolo della via di segnalazione MAPK, un circuito molecolare che regola la proliferazione cellulare e che risulta iperattivo nei tumori con mutazioni oncogeniche. Gli esperimenti condotti dal gruppo di ricerca hanno dimostrato che la segnalazione MAPK oncogenica induce le cellule tumorali ad assumere uno stato rigenerativo, simile a quello delle cellule staminali "revival" coinvolte nella riparazione dei tessuti danneggiati. Quando però i farmaci inibitori bloccano questa via, le cellule non muoiono come ci si aspetterebbe: al contrario, cambiano rapidamente identità, adottando un fenotipo di cellula staminale canonica dipendente dalla via Wnt, un altro cruciale sistema di segnalazione cellulare.
Il valore clinico dello studio emerge dall'analisi delle condizioni in cui la plasticità cellulare risulta limitata. I ricercatori hanno identificato due contesti particolarmente promettenti: le fasi precoci della malattia metastatica, quando l'eterogeneità tumorale è ancora contenuta, e i tumori che presentano mutazioni del gene RNF43. Quest'ultimo codifica per una proteina che regola la via di segnalazione Wnt in risposta a ligandi extracellulari. Nei pazienti con mutazioni co-occorrenti di BRAF e RNF43, la combinazione di inibitori di BRAF ed EGFR ha prodotto risposte terapeutiche straordinarie – le cosiddette "super risposte" – proprio perché la mutazione di RNF43 impedisce alle cellule tumorali di utilizzare la via Wnt come via di fuga.
Lo studio ha coinvolto un ampio consorzio internazionale, con contributi significativi dal Patrick G. Johnston Centre for Cancer Research della Queen's University Belfast, il Wellcome Centre for Human Genetics dell'Università di Oxford, l'Università Cattolica di Lovanio in Belgio e il German Cancer Research Center di Heidelberg. La ricerca si è avvalsa di tecnologie all'avanguardia per il tracciamento delle cellule staminali tumorali e l'analisi trascrittomica, permettendo di mappare con precisione le transizioni di stato cellulare nel corso del trattamento farmacologico.
I risultati hanno implicazioni immediate per la pratica clinica. Lo sviluppo di inibitori diretti contro KRAS mutato – una conquista recente dopo decenni di tentativi falliti – e l'approvazione di combinazioni di inibitori di BRAF hanno rappresentato importanti passi avanti nella terapia personalizzata del tumore del colon-retto. Tuttavia, l'efficacia di questi farmaci è spesso limitata dall'emergere rapido di resistenza. La comprensione dei meccanischi di plasticità cellulare identificati in questo studio suggerisce che strategie terapeutiche mirate a "congelare" l'identità cellulare o a limitare l'eterogeneità tumorale potrebbero migliorare significativamente l'efficacia dei trattamenti.
Il lavoro del team scozzese fornisce anche una spiegazione molecolare per osservazioni cliniche precedentemente inspiegabili, come la variabilità nelle risposte terapeutiche tra pazienti con lo stesso profilo mutazionale. La capacità delle cellule tumorali di oscillare tra diversi stati staminali – rigenerativi o canonici – in risposta alle pressioni selettive esercitate dai farmaci rappresenta un meccanismo di adattamento molto più dinamico e complesso rispetto alle classiche mutazioni di resistenza.
Le prospettive future includono lo sviluppo di terapie combinate che colpiscano simultaneamente la via MAPK e i meccanismi di plasticità cellulare, potenzialmente attraverso l'inibizione della via Wnt o la modulazione di fattori di trascrizione che governano le transizioni di stato. Particolare attenzione sarà dedicata all'identificazione di biomarcatori che possano predire quali pazienti beneficeranno maggiormente di specifiche combinazioni terapeutiche, con l'obiettivo di personalizzare ulteriormente i trattamenti. Resta inoltre da chiarire se interventi precoci, quando la malattia metastatica è ancora agli esordi e l'eterogeneità limitata, possano prevenire l'instaurarsi di popolazioni cellulari resistenti, aprendo una finestra terapeutica cruciale per migliorare la sopravvivenza dei pazienti con tumore del colon-retto avanzato.