Il microambiente tumorale, quell'ecosistema complesso di cellule che circonda e interagisce con le masse cancerose, continua a rivelare meccanismi inattesi che spiegano perché alcuni tumori progrediscono in modo più aggressivo di altri. Un team di ricerca dell'Università di Ginevra, in collaborazione con il Ludwig Institute for Cancer Research, ha identificato un processo sorprendente: i neutrofili, cellule immunitarie normalmente deputate alla difesa dell'organismo, possono essere riprogrammati dall'ambiente tumorale fino a diventare alleati del cancro stesso. La scoperta, pubblicata sulla rivista Cancer Cell, apre prospettive concrete per sviluppare nuovi marcatori prognostici applicabili a diverse tipologie di neoplasie.
I neutrofili rappresentano una delle popolazioni più abbondanti del sistema immunitario e costituiscono tradizionalmente la prima linea di difesa contro infezioni e lesioni. Tuttavia, la loro presenza nei tessuti tumorali è da tempo associata, paradossalmente, a una prognosi peggiore per i pazienti oncologici. Il gruppo guidato da Mikaël Pittet, professore ordinario presso il Dipartimento di Patologia e Immunologia della Facoltà di Medicina di Ginevra e membro della sede di Losanna del Ludwig Institute, ha scoperto il meccanismo molecolare alla base di questa apparente contraddizione.
Quando i neutrofili vengono reclutati dal tumore, subiscono una vera e propria riprogrammazione funzionale che li porta a produrre localmente CCL3, una chemochina che, anziché contrastare la malattia, ne favorisce attivamente la crescita. Come spiega Pittet, "abbiamo scoperto che i neutrofili reclutati dal tumore subiscono una riprogrammazione della loro attività: iniziano a produrre localmente una molecola, la chemochina CCL3, che promuove la crescita tumorale". Questo fenomeno trasforma una risposta immunitaria normalmente protettiva in un processo che sostiene la progressione del cancro.
La ricerca si inserisce in un filone di studi avviato dal gruppo svizzero già nel 2023, quando gli stessi ricercatori avevano dimostrato che l'espressione di due geni specifici nei macrofagi, un'altra popolazione di cellule immunitarie, era fortemente correlata alla progressione della malattia. Identificare variabili semplici ma informative per comprendere l'evoluzione dei tumori costituisce una delle sfide più complesse dell'oncologia contemporanea, dato che le neoplasie si sviluppano all'interno di un ambiente cellulare estremamente eterogeneo dove numerosi tipi cellulari interagiscono continuamente.
Dal punto di vista metodologico, lo studio ha dovuto affrontare ostacoli tecnici considerevoli. I neutrofili sono notoriamente difficili da manipolare geneticamente e da studiare in laboratorio. Evangelia Bolli, co-autrice principale dello studio e responsabile della componente sperimentale, ha sviluppato approcci innovativi per controllare l'espressione del gene CCL3 specificamente nei neutrofili senza interferire con altre popolazioni cellulari. L'équipe ha combinato diverse strategie sperimentali che hanno permesso di dimostrare che, quando il gene per CCL3 viene disattivato, i neutrofili continuano ad accumularsi nei tumori e a circolare normalmente, ma non manifestano più l'attività pro-tumorale.
Per verificare la rilevanza clinica delle osservazioni sperimentali, i ricercatori hanno rianalizzato dati provenienti da numerosi studi indipendenti su pazienti oncologici. Questo lavoro bioinformatico ha richiesto lo sviluppo di nuovi metodi analitici, poiché i neutrofili mostrano un'attività genetica relativamente bassa che li rende difficilmente rilevabili con gli strumenti di analisi standard. Pratyaksha Wirapati, specialista in bioinformatica e co-primo autore dello studio, ha messo a punto una metodologia innovativa che ha permesso di identificare una traiettoria comune in molti tipi di cancro: i neutrofili tumorali producono grandi quantità di CCL3, e questa produzione è associata sistematicamente ad attività pro-tumorale.
L'identificazione della CCL3 come fattore chiave nella riprogrammazione dei neutrofili rappresenta quella che Pittet definisce una nuova variabile nella "carta d'identità" dei tumori. Il ricercatore sottolinea che il loro approccio mira a identificare, una alla volta, le variabili fondamentali che determinano l'evoluzione della malattia oncologica. L'ipotesi di lavoro è che esista un numero limitato di queste variabili critiche: una volta identificate e caratterizzate correttamente, potrebbero contribuire a personalizzare in modo più efficace la gestione di ciascun paziente.
Le implicazioni pratiche di questa scoperta riguardano principalmente lo sviluppo di nuovi biomarcatori prognostici. Poiché la produzione di CCL3 da parte dei neutrofili sembra essere un fenomeno trasversale a diverse tipologie tumorali, la misurazione di questa chemochina potrebbe fornire informazioni preziose sull'aggressività della malattia e sulla sua probabile evoluzione. Il passo successivo della ricerca consisterà nel validare l'utilizzo clinico di questo marcatore e nel verificare se l'inibizione mirata della CCL3 o della sua via di segnalazione possa rappresentare una strategia terapeutica efficace, possibilmente in combinazione con altri trattamenti oncologici già in uso.
