La produzione di interneuroni inibitori nel cervello umano in via di sviluppo dipende da un meccanismo molecolare sorprendentemente sofisticato, che vede protagoniste le cellule microgliali in un ruolo del tutto inaspettato. Una ricerca pubblicata su Nature rivela come queste cellule immunitarie cerebrali orchestrino la neurogenesi attraverso la secrezione di IGF1, un fattore di crescita che promuove la proliferazione delle cellule progenitrici nelle eminenze ganglionari mediali durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza.
Un ecosistema cellulare unico nella specie umana
Nel cervello umano adulto, circa il 25-50% dei neuroni corticali sono interneuroni GABAergici, cellule specializzate nel controllo dell'equilibrio tra eccitazione e inibizione neuronale. La loro disfunzione è implicata in disturbi neuropsichiatrici come autismo, epilessia e schizofrenia. Durante lo sviluppo prenatale, questi neuroni vengono generati nelle eminenze ganglionari del telencefalo ventrale, in particolare nell'eminenza gangliare mediale, che produce la maggior parte degli interneuroni positivi per parvalbumina e somatostatina.
Gli autori hanno documentato come le microglia si distribuiscano in modo specifico nelle zone subventricolari interne ed esterne dell'eminenza gangliare mediale umana tra la 22a e la 25a settimana gestazionale. Queste cellule immunitarie si posizionano strategicamente attorno ai "nidi arricchiti di cellule DCX+" (DENs), strutture uniche del cervello umano dove i neuroblasti GABAergici proliferano attivamente fino al periodo postnatale precoce.
La scoperta attraverso organoidi neuroimmuni
Per indagare questa interazione, i ricercatori hanno sviluppato un modello innovativo chiamato "organoidi neuroimmuni MGE" (MGEOs), ottenuti trapiantando microglia indotte da cellule staminali embrionali umane in organoidi derivati da cellule staminali pluripotenti. Questo sistema ha permesso di osservare come le microglia migrino preferenzialmente verso le zone proliferative e promuovano attivamente la divisione cellulare dei progenitori neurali.
L'analisi trascrittomica su singola cellula di campioni cerebrali umani dalla fase embrionale tardiva al periodo perinatale ha identificato IGF1 e il suo recettore IGF1R come la principale via di comunicazione tra microglia e progenitori di interneuroni. La proteina IGF1 risulta espressa quasi esclusivamente dalle microglia durante lo sviluppo embrionale, mentre il recettore IGF1R è altamente presente nei progenitori neurali, in particolare nella glia radiale e nei neuroblasti.
Meccanismi molecolari dell'interazione
Gli esperimenti di manipolazione farmacologica hanno confermato il ruolo cruciale di questa via molecolare. Il trattamento con IGF1 ricombinante aumenta significativamente la proliferazione dei progenitori negli organoidi, mentre gli anticorpi neutralizzanti anti-IGF1 aboliscono completamente l’effetto pro-proliferativo delle microglia. La creazione di linee cellulari con knockout per IGF1 mediante CRISPR-Cas9 ha fornito la prova definitiva: le microglia prive di IGF1 perdono completamente la capacità di stimolare la neurogenesi, fenomeno completamente reversibile con l'aggiunta di IGF1 ricombinante.
L’imaging time-lapse ha catturato direttamente le interazioni dinamiche tra microglia e cellule progenitrici, documentando divisioni cellulari immediate dopo il contatto microgliale. Le microglia si allineano lungo le fibre della glia radiale NESTIN-positive e si concentrano nelle aree dove i progenitori Ki-67-positivi sono più abbondanti, creando microambienti favorevoli alla proliferazione cellulare.
Specificità evolutiva del meccanismo
Uno degli aspetti più intriganti della ricerca riguarda la specificità evolutiva di questo meccanismo. Nei topi, le microglia si distribuiscono principalmente nella zona ventricolare dell’eminenza gangliare mediale e non esprimono IGF1 in quantità significative. Gli esperimenti con topi knockout condizionali per Igf1 microgliale non mostrano alterazioni nella proliferazione dell’MGE, indicando che questo sofisticato sistema di regolazione si è evoluto specificamente per supportare le maggiori esigenze di produzione di interneuroni nel cervello umano, enormemente espanso.
La ricerca documenta anche un interessante switch temporale nella fonte di IGF1: mentre durante la fase embrionale questo fattore deriva principalmente dalle microglia, nel periodo perinatale la produzione si sposta verso gli interneuroni maturi, suggerendo meccanismi di regolazione adattivi durante lo sviluppo.
Implicazioni cliniche e terapeutiche
I risultati hanno importanti implicazioni per la comprensione dei disturbi del neurosviluppo. Studi epidemiologici hanno documentato livelli ridotti di IGF1 nel liquido cerebrospinale di bambini con autismo, e diverse ricerche hanno dimostrato l’efficacia terapeutica della somministrazione di IGF1 nel migliorare le caratteristiche autistiche sia in modelli animali che in pazienti umani. La scoperta che le microglia rappresentano la fonte principale di IGF1 nel cervello embrionale umano suggerisce che disfunzioni microgliali precoci potrebbero contribuire ai deficit di interneuroni osservati in questi disturbi.
Il modello degli organoidi neuroimmuni sviluppato rappresenta inoltre una piattaforma preziosa per lo studio di aspetti specificamente umani dello sviluppo cerebrale e per il test di potenziali strategie terapeutiche mirate a correggere deficit nella produzione di interneuroni GABAergici.
