Nella ricerca oncologica, alcuni carcinomi rappresentano ancora oggi un enigma terapeutico particolarmente ostico. La loro caratteristica più insidiosa non risiede tanto nella velocità di crescita o nella capacità di formare metastasi, quanto in un fenomeno biologico affascinante e pericoloso al tempo stesso: la plasticità cellulare. Queste cellule tumorali possiedono infatti la straordinaria e preoccupante capacità di modificare la propria identità, assumendo caratteristiche morfologiche e funzionali di tessuti completamente diversi da quello d'origine, come ad esempio quello cutaneo. È proprio questa metamorfosi molecolare che consente loro di eludere con successo gran parte delle terapie attualmente disponibili.
Due studi recenti condotti nei laboratori del Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) nello Stato di New York hanno ora identificato vulnerabilità molecolari specifiche in carcinomi particolarmente resistenti: il tumore pancreatico e una forma rara di neoplasia polmonare nota come tuft cell lung cancer. Il gruppo di ricerca guidato dal professor Christopher Vakoc ha adottato un approccio incentrato sui meccanismi epigenetici, ovvero quei processi che regolano l'espressione genica senza alterare la sequenza del DNA stesso.
Nel primo studio, pubblicato sulla rivista Nature Communications, i ricercatori hanno individuato una proteina chiave che funziona come interruttore molecolare: essa determina se le cellule del carcinoma pancreatico mantengano la loro identità originaria oppure inizino ad acquisire caratteristiche simili a quelle delle cellule epidermiche. Questa transizione fenotipica non è un semplice cambiamento estetico: rappresenta una strategia di sopravvivenza che permette al tumore di sfuggire ai farmaci progettati per colpire specifici marcatori cellulari pancreatici.
Parallelamente, una seconda ricerca pubblicata su Cell Reports ha permesso di mappare la struttura cristallografica di un complesso proteico essenziale per la sopravvivenza del tuft cell lung cancer, una neoplasia polmonare identificata soltanto nel 2018. Questo approccio strutturale rappresenta un passo fondamentale: conoscere l'architettura tridimensionale di una proteina consente infatti di progettare molecole terapeutiche capaci di legarsi con precisione ai siti critici, bloccandone la funzione.
Il lavoro sul tuft cell lung cancer segna inoltre un momento di particolare significato scientifico per il laboratorio di Vakoc. Quando questa forma tumorale fu descritta per la prima volta sei anni fa, il gruppo era impegnato nella ricerca di influenze epigenetiche che promuovono la crescita tumorale, concentrandosi sui meccanismi di trascrizione e regolazione genica piuttosto che sulle mutazioni genetiche. La collaborazione con Leemor Joshua-Tor, direttore della ricerca al CSHL e specialista in biologia strutturale, ha ora prodotto risultati che potrebbero tradursi in terapie epigenetiche mirate, capaci di arrestare la proliferazione neoplastica senza danneggiare le cellule sane.
L'obiettivo a lungo termine del programma di ricerca è identificare questi regolatori principali dell'identità cellulare e trasformarli in bersagli terapeutici, seguendo un paradigma già consolidato in oncologia. Le terapie ormonali per il carcinoma mammario e prostatico, oggi pilastri del trattamento, si basano proprio su questo principio: colpire i meccanismi molecolari che definiscono e sostengono l'identità delle cellule tumorali. Tuttavia, Vakoc sottolinea con rigore scientifico che il percorso dalla scoperta di laboratorio all'applicazione clinica richiederà ancora tempo e ulteriori studi di validazione.
Un aspetto particolarmente incoraggiante emerso dalla ricerca riguarda il profilo di sicurezza dei potenziali target identificati. Nei modelli murini di carcinoma pancreatico e polmonare testati, i ricercatori non hanno rilevato segni di tossicità o danni agli organi principali, un risultato che suggerisce una specificità d'azione molto elevata. "Stiamo alzando l'asticella della specificità quando si parla di nuovi bersagli e trattamenti oncologici", afferma Vakoc, evidenziando come l'obiettivo sia sviluppare terapie che colpiscano esclusivamente le cellule cancerose preservando i tessuti sani.
Al di là delle possibili applicazioni terapeutiche future, queste ricerche contribuiscono a una comprensione più profonda dei meccanismi che controllano e alterano l'identità cellulare nei processi neoplastici. Tale conoscenza fondamentale potrebbe nel tempo informare lo sviluppo di standard terapeutici più precisi ed efficaci, avvicinando l'oncologia all'obiettivo di trattamenti personalizzati basati sulle caratteristiche molecolari specifiche di ciascun tumore. Gli studi sono stati finanziati dal National Cancer Institute, dalla Pershing Square Sohn Cancer Research Alliance e dal National Institutes of Health statunitense, tra gli altri enti.
