Ricercatori del MIT e della Harvard Medical School hanno sviluppato una tecnica avanzata per creare cellule CAR-NK (natural killer) in grado di sfuggire al riconoscimento del sistema immunitario del paziente, superando uno dei principali ostacoli che hanno finora limitato l'efficacia delle terapie cellulari. Questa scoperta apre la strada alla produzione di trattamenti standardizzati che potrebbero essere conservati e utilizzati senza dover attendere settimane per la preparazione di cellule personalizzate.
Il problema del rigetto immunitario
Le cellule natural killer rappresentano una componente essenziale del sistema di difesa naturale dell'organismo, specializzate nell'identificazione e distruzione di cellule tumorali o infette da virus. Questi "soldati" del sistema immunitario eliminano le minacce attraverso un processo chiamato degranulazione, che rilascia una proteina nota come perforina in grado di perforare la membrana delle cellule bersaglio causandone la morte. Tuttavia, quando si utilizzano cellule NK provenienti da donatori sani per creare terapie di massa, il sistema immunitario del ricevente spesso le riconosce come estranee e le distrugge prima che possano agire contro il cancro.
Tradizionalmente, per produrre cellule CAR-NK terapeutiche, i medici prelevano un campione di sangue dal paziente stesso e modificano geneticamente le sue cellule NK per farle esprimere un recettore chimerico dell'antigene (CAR) progettato per colpire specifici marcatori presenti sulle cellule tumorali. Questo processo richiede diverse settimane di moltiplicazione in laboratorio prima che le cellule siano sufficienti per essere reinfuse nel paziente.
La strategia dell'invisibilità genetica
Il team di ricerca guidato da Jianzhu Chen, professore di biologia al MIT e membro del Koch Institute for Integrative Cancer Research, ha risolto il problema insegnando alle cellule NK come "nascondersi" dal riconoscimento immunitario. Gli esperimenti hanno dimostrato che rimuovendo le proteine di superficie note come molecole HLA di classe 1, le cellule NK riescono ad evitare l'attacco dei linfociti T del sistema immunitario ospite. Queste proteine fungono normalmente da marcatori di identità che indicano al sistema immunitario se una cellula appartiene al corpo.
"Questo ci permette di effettuare un'ingegneria in un solo passaggio delle cellule CAR-NK che possono evitare il rigetto da parte dei linfociti T ospiti e di altre cellule immunitarie. Inoltre, uccidono meglio le cellule tumorali e sono più sicure", spiega Chen. La tecnica prevede l'aggiunta di una sequenza di siRNA che silenzia i geni responsabili della produzione delle proteine HLA di classe 1, insieme al gene CAR e a un altro gene che codifica per PD-L1 o HLA-E a catena singola, entrambi utili per potenziare le capacità anticancro delle cellule NK.
Risultati promettenti nei test preclinici
I test condotti su topi con sistema immunitario umanizzato hanno fornito risultati incoraggianti. Gli animali che hanno ricevuto le cellule CAR-NK modificate hanno mantenuto la popolazione di cellule NK per almeno tre settimane, e queste cellule sono riuscite a eliminare quasi completamente il cancro. Al contrario, nei topi trattati con cellule NK non modificate o con solo il gene CAR, le cellule immunitarie ospiti hanno attaccato le cellule NK del donatore, che sono morte entro due settimane permettendo al cancro di diffondersi senza controllo.
Un vantaggio significativo emerso dalla ricerca riguarda la sicurezza del trattamento. Le cellule CAR-NK ingegnerizzate hanno mostrato una probabilità molto inferiore di indurre la sindrome da rilascio di citochine, un effetto collaterale comune delle terapie immunologiche che può causare complicazioni potenzialmente letali. Questa caratteristica potrebbe rendere le cellule CAR-NK un'alternativa più sicura rispetto alle terapie CAR-T attualmente approvate per il trattamento di tumori del sangue come linfomi e leucemie.
Verso la clinica e nuove applicazioni
Rizwan Romee, professore associato di medicina presso la Harvard Medical School e il Dana-Farber Cancer Institute e coautore senior dello studio pubblicato su Nature Communications, collabora ora con il team per avviare una sperimentazione clinica di questo approccio. I ricercatori stanno anche lavorando con un'azienda biotecnologica locale per testare le cellule CAR-NK nel trattamento del lupus, un disturbo autoimmune che causa l'attacco del sistema immunitario ai tessuti e agli organi sani.
La ricerca, guidata da Fuguo Liu, ricercatore post-dottorale presso il Koch Institute, rappresenta un passo significativo verso la realizzazione di terapie cellulari standardizzate e immediatamente disponibili. Per qualsiasi cellula CAR-NK attualmente in sviluppo per il trattamento di linfomi o altri tipi di cancro, dovrebbe essere possibile adattarle aggiungendo il costrutto sviluppato in questo studio, aprendo nuove prospettive per pazienti che necessitano di interventi terapeutici urgenti.