Nel complesso ecosistema intestinale umano, due squadre di cellule specializzate lavorano in equilibrio per mantenere la salute del tratto digestivo. Si tratta di macrofagi, globuli bianchi che svolgono ruoli opposti ma complementari: alcuni combattono i microrganismi nocivi scatenando reazioni infiammatorie, altri invece riparano i tessuti danneggiati e favoriscono la guarigione. Quando questo delicato equilibrio si spezza e prevalgono le cellule infiammatorie, si innesca un processo di infiammazione cronica che caratterizza il morbo di Crohn, una forma debilitante di malattia infiammatoria intestinale.
Un gruppo di ricercatori della University of California San Diego School of Medicine ha ora fatto luce su uno dei misteri più duraturi della ricerca su questa patologia. Il loro studio, pubblicato il 2 ottobre sul Journal of Clinical Investigation, spiega finalmente come funziona NOD2, il primo gene associato al rischio di sviluppare il morbo di Crohn, identificato oltre vent'anni fa nel 2001. La risposta è arrivata attraverso un approccio innovativo che combina intelligenza artificiale e biologia molecolare avanzata.
L'aspetto rivoluzionario della ricerca risiede nell'utilizzo di algoritmi di apprendimento automatico per analizzare migliaia di profili di espressione genica prelevati sia da tessuto del colon sano che da tessuto colpito da malattia infiammatoria intestinale. Questa analisi computazionale ha identificato una firma genetica composta da 53 geni che distinguono in modo affidabile i macrofagi aggressivi e infiammatori da quelli deputati alla riparazione tissutale.
Tra questi 53 geni emerge quello che codifica per una proteina chiamata girdin, che si è rivelata essere l'elemento chiave del meccanismo. Nei macrofagi non infiammatori, una specifica porzione della proteina NOD2 si lega alla girdin, creando un'alleanza molecolare che mantiene l'infiammazione sotto controllo, elimina i batteri patogeni e permette la rigenerazione dei tessuti. Il problema sorge con la mutazione più comune del gene NOD2 associata al morbo di Crohn: questa alterazione elimina proprio la sezione dove normalmente si aggancia la girdin, spezzando il legame protettivo.
Come ha spiegato Pradipta Ghosh, professore di medicina cellulare e molecolare presso la UC San Diego School of Medicine e coordinatore dello studio, NOD2 funziona essenzialmente come sistema di sorveglianza contro le infezioni. Quando è legato alla girdin, questo sistema rileva gli agenti patogeni invasori e mantiene l'equilibrio immunitario intestinale neutralizzandoli rapidamente. Senza questa partnership molecolare, l'intero sistema di sorveglianza collassa.
Per validare le loro scoperte, i ricercatori hanno condotto esperimenti su modelli murini del morbo di Crohn, confrontando topi privi della proteina girdin con topi che ne disponevano normalmente. I risultati sono stati drammatici: gli animali senza girdin hanno sviluppato una grave infiammazione intestinale e alterazioni del microbioma, e molti sono morti per sepsi, una condizione pericolosa causata da una risposta immunitaria incontrollata che infiamma l'intero organismo e danneggia gli organi vitali.
Gajanan D. Katkar, ricercatore presso la UC San Diego School of Medicine e co-primo autore dello studio, ha descritto efficacemente la dinamica con una metafora: l'intestino è un campo di battaglia dove i macrofagi agiscono da guardiani della pace. Per la prima volta, grazie all'intelligenza artificiale, è stato possibile definire e tracciare chiaramente le caratteristiche dei giocatori di due squadre opposte.