La comprensione dei meccanismi attraverso cui i farmaci oppioidi interagiscono con i recettori cellulari sta compiendo un salto qualitativo grazie a una duplice pubblicazione scientifica che potrebbe riscrivere le basi teoriche della farmacologia dei recettori. Il gruppo di ricerca guidato da Laura M. Bohn presso l'USF Health ha infatti documentato un fenomeno finora sconosciuto: la reversibilità del primo passaggio nella cascata di segnalazione cellulare innescata dagli oppioidi, una scoperta che apre prospettive inedite per lo sviluppo di analgesici privi degli effetti collaterali letali che caratterizzano morfina, fentanyl e composti analoghi.
I due studi, pubblicati simultaneamente il 17 dicembre su Nature e Nature Communications, si concentrano su una classe sperimentale di molecole che agiscono sui recettori mu oppioidi, proteine di membrana presenti sulle cellule nervose responsabili della modulazione del dolore. Quando attivati da oppioidi convenzionali, questi recettori innescano sia l'analgesia che una serie di reazioni avverse potenzialmente fatali, tra cui la depressione respiratoria che rappresenta la principale causa di morte per overdose. Nel 2024, gli oppioidi sono stati coinvolti nel 68% dei decessi per sovradosaggio, con fentanyl e altri oppioidi sintetici che da soli rappresentano l'88% di tali fatalità.
La novità sostanziale emersa dalla ricerca, finanziata dai National Institutes of Health, riguarda la dinamica molecolare della segnalazione cellulare. Edward Stahl, professore assistente di Farmacologia Molecolare e Fisiologia e coautore dello studio, spiega che tradizionalmente si riteneva che il legame tra oppioide e recettore innescasse una sequenza unidirezionale di eventi biochimici. Invece, il team ha dimostrato che la fase iniziale di questa cascata può invertirsi, e che alcuni composti sperimentali favoriscono proprio questa reazione retrograda anziché spingere il processo in avanti.
Secondo Laura M. Bohn, senior associate dean per la Ricerca di Base e Traslazionale presso l'USF Health Morsani College of Medicine, questa caratteristica rappresenta un elemento fondamentale per la progettazione di farmaci più sicuri. I composti analizzati negli studi non sono candidati farmacologici pronti per l'uso clinico: a dosi elevate continuano a sopprimere la respirazione e non sono stati sottoposti a test di tossicità completi. Tuttavia, forniscono un framework strutturale prezioso per orientare la sintesi di future generazioni di analgesici.
Il laboratorio della dottoressa Bohn aveva già identificato in precedenza una molecola chiamata SR-17018, che si distingue dagli oppioidi tradizionali per l'assenza di depressione respiratoria e fenomeni di tolleranza. Questo composto si lega al recettore mu oppioide in modo differente, lasciando il sito di legame disponibile per le molecole analgesiche endogene prodotte dall'organismo stesso. Sebbene anche SR-17018 favorisca la direzione di segnalazione inversa, i ricercatori ritengono che altre caratteristiche molecolari contribuiscano al suo profilo di sicurezza superiore. La nuova comprensione dei meccanismi di inversione della segnalazione verrà ora applicata per perfezionare ulteriormente la struttura di SR-17018.
La portata di questa ricerca si estende oltre il dominio degli oppioidi. I recettori accoppiati alle proteine G, o GPCR, costituiscono la più vasta famiglia di bersagli farmacologici nel corpo umano, e la dimostrazione che possono essere attivati in direzione inversa potrebbe influenzare lo sviluppo di farmaci in molteplici aree terapeutiche. Il recettore della serotonina 1A, per esempio, rappresenta un target cruciale per il trattamento di disturbi neuropsichiatrici come depressione e psicosi, e potrebbe anch'esso operare attraverso meccanismi di segnalazione reversibile.
L'impatto metodologico degli studi è considerevole: se ulteriori validazioni confermeranno i risultati, si tratterebbe di un'integrazione sostanziale alla conoscenza consolidata sui meccanismi recettoriali, con implicazioni dirette sulla capacità di progettare farmaci più selettivi e sicuri. La ricerca non promette soluzioni immediate per la crisi degli oppioidi, ma stabilisce fondamenta scientifiche solide per affrontare uno dei problemi di salute pubblica più urgenti. Come sottolinea Stahl, comprendere a fondo il funzionamento dei recettori rappresenta il primo passo indispensabile per imparare a modularli farmacologicamente in modo più sicuro.
