La salute del cervello dipende da molto più dei soli neuroni che tutti conosciamo. Un complesso sistema di vasi sanguigni e cellule immunitarie forma una vera e propria squadra di guardiani, che controlla scrupolosamente ciò che può entrare nel cervello, elimina i rifiuti cellulari e lo protegge dalle minacce esterne attraverso quella che i medici chiamano barriera emato-encefalica. Una recente ricerca condotta dai Gladstone Institutes e dall’Università della California di San Francisco ha scoperto che molti fattori di rischio genetico per malattie neurologiche come l’Alzheimer e l’ictus agiscono proprio all’interno di queste cellule guardiane, ribaltando decenni di focus esclusivo sui neuroni.
Il mistero del DNA "spazzatura" che controlla il cervello
Per anni, gli studi genetici su larga scala hanno collegato dozzine di varianti del DNA a un maggiore rischio di malattie neurologiche come Alzheimer, Parkinson o sclerosi multipla. Tuttavia, è emerso un enigma affascinante: oltre il 90% di queste varianti non si trova nei geni veri e propri, ma nel DNA circostante che non contiene il codice per produrre proteine. Questo materiale genetico, un tempo liquidato come “DNA spazzatura”, funziona in realtà come una serie di sofisticati interruttori dimmer che accendono o spengono i geni.
Il problema era che gli scienziati non avevano una mappa completa di quali interruttori controllassero quali geni, né in quali specifiche cellule cerebrali agissero. Questo gap di conoscenza ha a lungo ostacolato il passaggio dalla scoperta genetica allo sviluppo di nuovi trattamenti.
Una tecnologia rivoluzionaria svela i segreti
La barriera emato-encefalica rappresenta la prima linea di difesa del cervello: un confine cellulare formato da cellule dei vasi sanguigni, cellule immunitarie e altri elementi di supporto che controllano meticolosamente l’accesso al tessuto cerebrale. Tuttavia, queste cellule cruciali sono sempre state difficili da studiare, anche con le tecniche genetiche più avanzate.
Per superare questo ostacolo, il team di Gladstone ha sviluppato MultiVINE-seq, una tecnologia che isola delicatamente le cellule vascolari e immunitarie da tessuti cerebrali umani post-mortem. L’innovazione ha permesso ai ricercatori di mappare contemporaneamente due livelli di informazione: l’attività genica e le impostazioni degli “interruttori dimmer” - ovvero l’accessibilità della cromatina - all’interno di ogni singola cellula.
Malattie diverse, meccanismi diversi
Analizzando 30 campioni cerebrali di individui con e senza malattie neurologiche, gli scienziati hanno fatto una scoperta sorprendente. Come spiega Madigan Reid, uno degli autori principali dello studio: “Prima di questo lavoro, sapevamo che queste varianti genetiche aumentavano il rischio di malattia, ma non sapevamo dove o come agissero all’interno delle cellule della barriera cerebrale”. La ricerca ha rivelato che molte varianti funzionano nei vasi sanguigni e nelle cellule immunitarie del cervello, piuttosto che nei neuroni.
Uno degli aspetti più notevoli è che le varianti genetiche influenzano il sistema di barriera cerebrale in modi completamente diversi a seconda della malattia. Nell’ictus, ad esempio, colpiscono geni che mantengono l’integrità strutturale dei vasi sanguigni, indebolendoli. Nell’Alzheimer, invece, amplificano i geni che regolano l’attività immunitaria, suggerendo che il problema principale sia un’infiammazione iperattiva più che una debolezza strutturale. “Non ci aspettavamo effetti così distinti tra le due malattie, pur coinvolgendo entrambe i vasi sanguigni del cervello”, osserva Reid.
La scoperta del gene PTK2B: una nuova speranza terapeutica
Tra le varianti associate all’Alzheimer, una in particolare ha catturato l’attenzione del team. Una variante comune vicina al gene PTK2B, presente in oltre un terzo della popolazione, risulta più attiva nelle cellule T, un tipo di cellula immunitaria. Questa variante ne potenzia l’espressione, favorendo l’attivazione delle cellule T e il loro ingresso nel cervello, con un possibile effetto di sovraccarico immunitario.
Il team ha osservato queste cellule iperattive nei pressi delle placche amiloidi, gli accumuli di proteine che caratterizzano l’Alzheimer. “Gli scienziati stanno ancora dibattendo il ruolo delle cellule T nella malattia”, spiega Andrew C. Yang, autore senior dello studio. “Qui forniamo prove genetiche che un fattore di rischio comune potrebbe agire proprio attraverso le cellule T”.
Un futuro di terapie "dall'esterno verso l'interno"
La scoperta apre prospettive incoraggianti: PTK2B è già un bersaglio farmacologico noto, e alcune terapie che ne inibiscono la funzione sono in fase di sperimentazione clinica per il cancro. Questo studio suggerisce che si potrebbero riutilizzare per contrastare l’Alzheimer, aprendo una nuova strada terapeutica.
Le cellule “guardiane” del cervello si trovano in una posizione strategica all’interfaccia tra cervello e corpo, continuamente influenzate da fattori ambientali e legati allo stile di vita. Questa collocazione le rende anche un bersaglio ideale per nuove terapie che possano rafforzare le difese cerebrali dall’esterno, senza dover superare la barriera emato-encefalica.
Yang conclude con una visione ottimistica: “Questo lavoro porta le cellule vascolari e immunitarie del cervello sotto i riflettori. Dato il loro ruolo nel mediare il rapporto tra cervello, corpo e ambiente, i nostri risultati potrebbero guidare lo sviluppo di nuovi bersagli farmacologici e interventi sullo stile di vita per proteggere il cervello dall’esterno verso l’interno”.
