Il microbioma intestinale, quell'ecosistema complesso di trilioni di microrganismi che popolano il nostro apparato digerente, non è plasmato soltanto dal nostro patrimonio genetico individuale. Una ricerca condotta su oltre quattromila ratti ha rivelato un fenomeno sorprendente: i geni degli animali con cui condividiamo lo spazio vitale possono influenzare la composizione batterica del nostro intestino, e viceversa. Lo studio, pubblicato il 18 dicembre su Nature Communications, apre una prospettiva inedita sul modo in cui genetica e interazioni sociali si intrecciano attraverso il trasferimento microbico, suggerendo che l'impatto della genetica sulla salute potrebbe essere stato finora sottostimato negli studi sulle popolazioni umane.
La dottoressa Amelie Baud, ricercatrice presso il Centre for Genomic Regulation di Barcellona e autrice senior dello studio, spiega il meccanismo alla base di questa scoperta: "Non si tratta di magia, ma del risultato di influenze genetiche che si propagano ad altri individui attraverso il contatto sociale. I geni modellano il microbioma intestinale e abbiamo scoperto che non contano solo i nostri geni". A differenza del DNA, che rimane stabile nell'individuo, alcuni batteri commensali dell'intestino possono spostarsi tra individui attraverso la vicinanza fisica. Specifici geni promuovono la crescita di determinati ceppi batterici, e questi batteri possono poi diffondersi socialmente.
La difficoltà nel comprendere il ruolo della genetica nel plasmare il microbioma intestinale deriva dalla sovrapposizione tra fattori genetici e ambientali nella vita quotidiana. Nell'essere umano, finora sono stati identificati con certezza solo due collegamenti gene-microbo: il gene della lattasi, che determina la capacità degli adulti di digerire il latte e influenza i microrganismi che metabolizzano i latticini, e il gene del gruppo sanguigno ABO, che condiziona la flora batterica intestinale attraverso meccanismi ancora poco chiari. Per aggirare queste complessità, i ricercatori del Centre for Genomic Regulation e dell'Università della California San Diego hanno utilizzato modelli animali, allevando ratti geneticamente unici in condizioni strettamente controllate, con diete identiche e in quattro strutture separate negli Stati Uniti con routine di cura differenti.
L'analisi combinata dei dati genetici e dei profili del microbioma di tutti i quattromila ratti ha portato all'identificazione di tre regioni genetiche che influenzano in modo consistente i batteri intestinali in tutte e quattro le coorti. L'associazione più robusta ha riguardato il gene St6galnac1, che aggiunge molecole di zucchero al muco che riveste l'intestino. Questo gene è risultato collegato a livelli più elevati di Paraprevotella, un batterio che si ritiene si nutra proprio di questi zuccheri. Una seconda regione genetica comprende diversi geni per le mucine, proteine che contribuiscono a formare lo strato protettivo di muco intestinale, ed è associata a batteri del gruppo Firmicutes. La terza regione contiene il gene Pip, che produce una molecola antibatterica, ed è collegata a batteri della famiglia Muribaculaceae, comuni nei roditori ma presenti anche nell'essere umano.
La dimensione eccezionale dello studio ha permesso ai ricercatori di stimare, per la prima volta, quanto del microbioma di un ratto fosse determinato dai propri geni rispetto ai geni degli animali con cui conviveva. Questo fenomeno, noto come effetto genetico indiretto, è già familiare in altri contesti: ad esempio, i geni di una madre possono influenzare la crescita o il sistema immunitario della prole attraverso l'ambiente che fornisce. In questo caso, le condizioni controllate hanno reso possibile esaminare gli effetti genetici indiretti in un contesto nuovo: i ricercatori hanno sviluppato un modello computazionale per separare l'influenza dei geni propri di un ratto sui suoi microbi intestinali dall'influenza dei suoi partner sociali.
I risultati hanno mostrato che l'abbondanza di alcuni batteri Muribaculaceae è plasmata sia da influenze genetiche dirette che indirette, indicando che determinati effetti genetici possono diffondersi socialmente attraverso lo scambio di microbi. Questo meccanismo descrive un processo in cui gli effetti genetici di un individuo possono propagarsi attraverso gruppi sociali per mezzo dei microbi intestinali, modificando la biologia degli altri senza alterare il loro DNA. Se processi simili si verificano negli esseri umani, le influenze genetiche sulla salute umana potrebbero essere sottovalutate negli studi su larga scala sulle popolazioni, poiché i geni potrebbero modellare non solo il rischio individuale di malattia, ma anche quello delle persone circostanti.
Le implicazioni per la salute umana sono molteplici. Il microbioma è stato collegato alla funzione immunitaria, al metabolismo e persino al comportamento, sebbene molte associazioni riportate non riflettano necessariamente rapporti di causa-effetto e i meccanismi biologici rimangano spesso poco chiari. Gli studi genetici su modelli animali in ambienti controllati possono aiutare a superare le semplici correlazioni verso spiegazioni verificabili di come geni e microbi intestinali interagiscano nella salute. Il gene del ratto St6galnac1 è funzionalmente correlato al gene umano ST6GAL1, anch'esso collegato a Paraprevotella in studi precedenti, suggerendo che il modo in cui i mammiferi rivestono il muco intestinale con zuccheri possa determinare quali microbi prosperano nel sistema digestivo, rappresentando potenzialmente un meccanismo condiviso tra specie.
Il team ha esplorato anche come questo meccanismo potrebbe influenzare malattie infettive come il COVID-19. Altri studi hanno collegato ST6GAL1 alle infezioni breakthrough da SARS-CoV-2, in cui individui vaccinati contraggono comunque l'infezione. Paraprevotella ha dimostrato di innescare la degradazione di enzimi digestivi che il virus utilizza per entrare nelle cellule ospiti. Su questa base, i ricercatori ipotizzano che variazioni genetiche in ST6GAL1 potrebbero influenzare i livelli di Paraprevotella e, di conseguenza, la suscettibilità all'infezione virale. Un altro possibile collegamento riguarda la nefropatia da IgA, una malattia autoimmune renale: Paraprevotella potrebbe alterare le IgA, anticorpi che normalmente proteggono l'intestino, causandone la dispersione nel flusso sanguigno e la formazione di aggregati che danneggiano i reni.
La dottoressa Baud sottolinea che probabilmente è stato scoperto solo "la punta dell'iceberg": questi sono i batteri in cui il segnale è più forte, ma molti più microbi potrebbero essere interessati una volta disponibili metodi di profilazione del microbioma più accurati. I prossimi passi della ricerca prevedono l'esame dettagliato di come St6galnac1 influenzi Paraprevotella nei ratti e quali reazioni a catena questa relazione inneschi nell'intestino e in tutto l'organismo.
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