Nel complesso panorama delle neuroscienze, una categoria particolare di proteine cerebrali è rimasta a lungo avvolta nel mistero. Si tratta dei recettori ionotropici del glutammato di tipo delta, noti con l'acronimo GluD, molecole fondamentali per la comunicazione tra neuroni la cui disfunzione è stata collegata a disturbi psichiatrici come schizofrenia e ansia, nonché a patologie neurologiche che compromettono movimento ed equilibrio. Nonostante questi collegamenti clinici fossero noti da tempo, i meccanismi molecolari alla base del funzionamento di questi recettori rimanevano oscuri, ostacolando lo sviluppo di terapie mirate. Ora, un gruppo di ricercatori della Johns Hopkins Medicine ha individuato un potenziale bersaglio farmacologico che potrebbe aprire nuove strade terapeutiche, come documentato in uno studio pubblicato sulla prestigiosa rivista Nature.
La chiave della scoperta risiede nell'applicazione della microscopia crioelettronica, una tecnica di imaging avanzata che consente di visualizzare le proteine con un livello di dettaglio senza precedenti. Attraverso questa metodologia, il team guidato da Edward Twomey, professore associato di biofisica e chimica biofisica presso la Johns Hopkins University School of Medicine, ha rivelato che i recettori GluD contengono al loro centro un canale ionico attraverso cui fluiscono particelle cariche. Queste particelle permettono alle proteine di interagire con i neurotrasmettitori, i messaggeri chimici che consentono la comunicazione tra cellule nervose. "Questo processo è fondamentale per la formazione delle sinapsi, i punti di connessione dove le cellule comunicano", spiega Twomey, scardinando la convinzione consolidata che questi recettori fossero essenzialmente inattivi nel tessuto cerebrale.
Le implicazioni terapeutiche di questa scoperta si estendono a diverse condizioni cliniche con meccanismi opposti. Nell'atassia cerebellare, un disturbo neurologico che colpisce movimento, equilibrio e talvolta memoria, causato da ictus, traumi cranici, tumori cerebrali o malattie neurodegenerative, i recettori GluD mostrano un'attività eccessiva anche in assenza di segnalazione elettrica nel cervello. In questo scenario patologico, l'approccio terapeutico consisterebbe nello sviluppo di farmaci capaci di bloccare questa iperattività anomala. Al contrario, nella schizofrenia la situazione appare invertita: i GluD presentano un'attività ridotta rispetto ai livelli fisiologici, suggerendo che futuri trattamenti potrebbero mirare a potenziarne la funzionalità.
La ricerca apre anche prospettive interessanti nel campo dell'invecchiamento cognitivo e del declino della memoria. Poiché i recettori GluD svolgono un ruolo cruciale nella regolazione delle sinapsi, strutture essenziali per l'apprendimento, la memoria e la formazione dei pensieri, farmaci mirati a queste proteine potrebbero contribuire a mantenere la funzionalità sinaptica nel tempo. "Dato che i GluD regolano direttamente le sinapsi, potremmo potenzialmente sviluppare un farmaco mirato per qualsiasi condizione in cui le sinapsi non funzionano correttamente", sottolinea Twomey, evidenziando l'ampiezza delle possibili applicazioni terapeutiche.
Il lavoro di ricerca, sostenuto da finanziamenti dei National Institutes of Health attraverso il grant R35GM154904, oltre che dal Searle Scholars Program e dalla Diana Helis Henry Medical Research Foundation, ha coinvolto anche altri scienziati della Johns Hopkins: Haobo Wang, Fairine Ahmed, Jeffrey Khau e Anish Kumar Mondal. L'università ha già depositato un brevetto relativo alle tecniche utilizzate per misurare le correnti elettriche generate dai recettori GluD, testimoniando il potenziale traslazionale della scoperta.
Per il futuro, Twomey ha annunciato la sua intenzione di collaborare con aziende farmaceutiche per sviluppare ulteriormente questo bersaglio terapeutico. Parallelamente, il suo gruppo sta conducendo studi su specifiche mutazioni dei GluD direttamente collegate a schizofrenia, ansia e altri disturbi psichiatrici, con l'obiettivo di comprendere meglio i meccanismi di progressione di queste patologie e di progettare trattamenti sempre più precisi. La sfida ora consiste nel tradurre queste conoscenze molecolari in farmaci efficaci, un processo che richiederà anni di ricerca preclinica e clinica, ma che per la prima volta dispone di una mappa dettagliata del funzionamento di questi enigmatici recettori cerebrali.
