La struttura tridimensionale del DNA umano all'interno del nucleo cellulare rappresenta uno dei livelli più complessi e affascinanti dell'organizzazione biologica. Lungi dall'essere una semplice sequenza lineare di informazioni genetiche da leggere, il nostro genoma si ripiega, si contorce e forma configurazioni spaziali dinamiche che determinano quali geni vengono attivati o silenziati in ogni momento della vita cellulare. Comprendere questa architettura nucleare significa decifrare uno dei codici fondamentali che regolano lo sviluppo embrionale, l'identità cellulare e l'insorgenza di numerose patologie. Un team di ricercatori della Northwestern University, collaborando con il progetto internazionale 4D Nucleome, ha ora prodotto le mappe più dettagliate mai realizzate di questa organizzazione genomica tridimensionale, aggiungendo la dimensione temporale per tracciare come il DNA si riorganizza durante la crescita e la divisione cellulare.
Lo studio, pubblicato sulla rivista Nature, si è concentrato su due tipologie cellulari fondamentali: le cellule staminali embrionali umane e i fibroblasti. Queste cellule rappresentano modelli ideali per comprendere rispettivamente i processi di sviluppo precoce e il comportamento delle cellule differenziate nell'organismo adulto. Utilizzando un approccio integrato che combina molteplici tecnologie genomiche avanzate, i ricercatori hanno identificato oltre 140.000 loop cromatinici per ciascun tipo cellulare, strutture ad anello che avvicinano fisicamente regioni distanti del genoma permettendo interazioni specifiche tra geni e sequenze regolatrici.
Il DNA non galleggia casualmente nel nucleo: forma compartimenti, domini strutturali e conformazioni specifiche che influenzano direttamente quali geni possono essere trascritti e quali rimangono inattivi. Feng Yue, coautore senior dello studio, sottolinea come questa comprensione sia essenziale: "Capire come il genoma si ripiega e si riorganizza in tre dimensioni è fondamentale per comprendere il funzionamento cellulare. Queste mappe ci offrono una visione senza precedenti di come la struttura genomica contribuisce a regolare l'attività genica nello spazio e nel tempo". Le tecniche utilizzate hanno permesso di generare modelli tridimensionali ad alta risoluzione a livello di singola cellula, rivelando che cellule geneticamente identiche possono presentare architetture genomiche sorprendentemente diverse.
Una delle scoperte più rilevanti riguarda la stretta correlazione tra i cambiamenti nella conformazione del DNA e processi cellulari essenziali come la trascrizione genica e la replicazione del materiale genetico. Questo spiega perché cellule con lo stesso patrimonio genetico possano comportarsi in modi radicalmente differenti: la chiave risiede nell'organizzazione spaziale del loro genoma. Il team ha inoltre sviluppato strumenti computazionali capaci di predire come il genoma si ripiegherà basandosi esclusivamente sulla sequenza del DNA, un avanzamento metodologico che potrebbe rivoluzionare lo studio delle varianti genetiche associate alle malattie.
L'applicazione più promettente di questa ricerca riguarda proprio la comprensione delle patologie umane. La maggior parte delle varianti genetiche associate a malattie complesse si trova nelle regioni non codificanti del genoma, quelle cioè che non contengono istruzioni dirette per produrre proteine ma che regolano quando e dove i geni vengono espressi. Come spiega Yue, "è fondamentale comprendere come queste varianti influenzino l'espressione genica essenziale e contribuiscano alla malattia. L'organizzazione tridimensionale del genoma fornisce un potente quadro di riferimento per predire quali geni saranno probabilmente influenzati da queste varianti patogene".
Questo approccio potrebbe accelerare significativamente l'identificazione di mutazioni causative in disturbi ereditari, tumori e condizioni dello sviluppo. Il team ha già osservato alterazioni nell'architettura genomica tridimensionale in diversi tipi di cancro, incluse leucemie e tumori cerebrali. La prospettiva futura, particolarmente ambiziosa, è quella di sviluppare terapie che non mirino direttamente ai geni o alle proteine, ma che modifichino la struttura stessa del genoma utilizzando farmaci come gli inibitori epigenetici. Modulare il modo in cui il DNA si ripiega potrebbe permettere di riattivare geni silenziati o, al contrario, di disattivare geni inappropriatamente espressi nelle cellule tumorali.
Lo studio ha anche fornito un importante contributo metodologico, confrontando sistematicamente i punti di forza e i limiti delle diverse tecniche di mappatura genomica disponibili. Questa validazione rappresenta una guida preziosa per i ricercatori che in futuro affronteranno lo studio dell'organizzazione nucleare in altri tipi cellulari, tessuti o condizioni patologiche. La ricerca si inserisce nel più ampio contesto del progetto internazionale 4D Nucleome, un'iniziativa collaborativa che mira a caratterizzare la struttura spaziale e temporale del genoma umano in diverse condizioni fisiologiche e patologiche. I prossimi passi prevedono l'estensione di queste mappe ad altri tipi cellulari e l'esplorazione di come l'architettura genomica cambi durante processi complessi come il differenziamento cellulare, l'invecchiamento e la risposta agli stimoli ambientali.
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