Il carcinoma mammario triplo negativo rappresenta una delle sfide più ardue dell'oncologia moderna. Questa forma particolarmente aggressiva di tumore al seno, che colpisce circa il 15% delle pazienti, deve il suo nome all'assenza di tre recettori comunemente utilizzati come bersagli terapeutici: quello per gli estrogeni, quello per il progesterone e il recettore HER2. Senza questi "punti di attacco", le opzioni terapeutiche mirate sono estremamente limitate, lasciando la chemioterapia tradizionale come principale strumento di cura. Ma il vero ostacolo emerge quando le cellule tumorali sviluppano resistenza ai farmaci, rendendo le recidive ancora più pericolose e difficili da trattare.
Un nuovo approccio terapeutico, descritto sulla rivista scientifica Breast Cancer Research, potrebbe finalmente offrire una soluzione a questo circolo vizioso. Un team di ricercatori del MUSC Hollings Cancer Center, guidato dalla chirurga oncologa Nancy Klauber-DeMore, ha sviluppato un anticorpo sperimentale capace di interferire simultaneamente con molteplici meccanismi di sopravvivenza delle cellule cancerose. La molecola è progettata per bloccare una proteina chiamata SFRP2 (secreted frizzled-related protein 2), individuata per la prima volta dal laboratorio della stessa Klauber-DeMore nel 2008 come attore chiave nella crescita del carcinoma mammario.
La particolarità di questa proteina risiede nel suo ruolo poliedrico all'interno del microambiente tumorale. SFRP2 non si limita a promuovere la proliferazione delle cellule cancerose: stimola la formazione di nuovi vasi sanguigni che alimentano il tumore, protegge le cellule maligne dalla morte programmata e, aspetto cruciale emerso da questo studio, compromette l'efficacia del sistema immunitario. L'analisi di campioni tumorali umani ha rivelato che SFRP2 è presente non solo nelle cellule cancerose, ma anche nei linfociti infiltranti il tumore e, per la prima volta documentato nella letteratura scientifica, nei macrofagi associati al tumore.
Questa scoperta ha aperto una prospettiva completamente nuova. I macrofagi, cellule immunitarie che possono assumere funzioni diverse a seconda del contesto, esistono in due stati principali: M1, che attiva la risposta immunitaria contro il cancro, e M2, che invece sopprime l'immunità favorendo la crescita tumorale. Nel carcinoma mammario triplo negativo, i macrofagi tendono a spostarsi verso lo stato M2, creando un ambiente favorevole alla progressione della malattia. Gli esperimenti condotti su modelli murini hanno dimostrato che il trattamento con l'anticorpo anti-SFRP2 induce i macrofagi a produrre grandi quantità di interferone-gamma, una molecola di segnalazione che li riprogramma verso lo stato M1, quello che combatte il cancro.
Come sottolinea Lillian Hsu, chirurga residente presso MUSC e co-autrice dello studio, questo risultato assume particolare rilevanza considerando che il carcinoma mammario triplo negativo è notoriamente difficile da trattare e molte terapie comportano tossicità significative. La possibilità di attivare il sistema immunitario senza aggiungere nuovi effetti collaterali rappresenta un progresso sostanziale. La ricerca, frutto di quasi vent'anni di lavoro e condotta da un gruppo multidisciplinare che include i dipartimenti di Chirurgia, Biochimica e Biologia Molecolare, e Patologia e Medicina di Laboratorio, ha coinvolto anche la dottoressa Julie Siegel, ex residente dell'istituto.
L'anticorpo sviluppato è un anticorpo monoclonale umanizzato, una molecola ingegnerizzata per legarsi specificamente a SFRP2 e bloccarne gli effetti pro-tumorali. Nei test preclinici, questa molecola ha dimostrato una notevole precisione: gli studi di biodistribuzione hanno evidenziato che l'anticorpo si accumula selettivamente nel tessuto tumorale, senza depositarsi in organi sani o cellule normali. Questo comportamento mirato lo distingue nettamente dalla chemioterapia tradizionale, che colpisce indiscriminatamente anche tessuti in rapida divisione come quelli del midollo osseo, del tratto gastrointestinale e dei follicoli piliferi, causando gli effetti collaterali ben noti.
I risultati più promettenti riguardano la capacità dell'anticorpo di contrastare la progressione metastatica e la resistenza ai farmaci. In due diversi modelli murini di carcinoma mammario triplo negativo avanzato, i topi trattati con l'anticorpo hanno sviluppato un numero significativamente inferiore di metastasi polmonari rispetto ai controlli non trattati. Le metastasi polmonari indicano che il cancro è entrato nel circolo sanguigno e sono associate a prognosi sfavorevoli nelle pazienti. Inoltre, l'anticorpo ha ripristinato l'attività dei linfociti T, cellule cruciali della risposta immunitaria che nel carcinoma mammario triplo negativo tendono a diventare "esauste" e cessano di funzionare correttamente.
La sfida della chemio-resistenza è stata affrontata in esperimenti specifici. La doxorubicina, uno dei farmaci più utilizzati per questo tipo di tumore, spesso perde efficacia nel tempo poiché le cellule tumorali sviluppano meccanismi di adattamento. I ricercatori hanno creato linee cellulari cancerose resistenti alla doxorubicina e hanno testato su di esse l'anticorpo anti-SFRP2, osservando una sostanziale morte cellulare. Questo suggerisce che il meccanismo d'azione dell'anticorpo è indipendente dai percorsi biochimici attraverso cui si sviluppa la resistenza ai chemioterapici convenzionali, aprendo la possibilità di trattare tumori che non rispondono più alle terapie standard.
La presenza diffusa di SFRP2 nel microambiente tumorale – nelle cellule cancerose, nei linfociti infiltranti e nei macrofagi – indica che questa proteina funziona come un nodo centrale che collega crescita tumorale, soppressione immunitaria e resistenza ai farmaci. Bloccare SFRP2 potrebbe quindi indebolire contemporaneamente il tumore su più fronti, potenziando al contempo le difese immunitarie naturali dell'organismo. Questa strategia terapeutica potrebbe rivelarsi complementare alle immunoterapie esistenti, come gli inibitori dei checkpoint immunitari, che hanno rivoluzionato il trattamento di diversi tumori ma mostrano efficacia limitata nel carcinoma mammario triplo negativo.
Il percorso verso l'applicazione clinica è già avviato. L'anticorpo è stato concesso in licenza a Innova Therapeutics, una società biotecnologica con sede a Charleston co-fondata dalla stessa Klauber-DeMore, che sta lavorando per ottenere i finanziamenti necessari a condurre il primo trial clinico sull'uomo. La terapia ha inoltre ricevuto dalla Food and Drug Administration le designazioni di Rare Pediatric Disease e Orphan Disease per l'osteosarcoma, un altro tumore fortemente associato a SFRP2. Queste designazioni non autorizzano ancora l'uso sui pazienti, ma forniscono incentivi economici e procedurali che possono accelerare lo sviluppo del farmaco.
L'aspettativa del team di ricerca è che questa terapia possa un giorno offrire alle pazienti non solo un'opzione per trattare il cancro, ma anche uno strumento per riprogrammare la capacità del sistema immunitario di combatterlo autonomamente. Gli studi preclinici rappresentano una fase fondamentale ma preliminare: sarà necessario verificare sicurezza ed efficacia attraverso trial clinici controllati di fase I, II e III prima che l'anticorpo possa essere approvato per l'uso routinario. Tuttavia, i dati iniziali, frutto di quasi due decenni di ricerca sistematica sul ruolo di SFRP2 nel cancro, offrono una base solida per proseguire. Come sottolinea Hsu, la possibilità che questo lavoro possa un giorno aiutare concretamente numerose pazienti rappresenta il significato più profondo dell'impegno scientifico dedicato a questa ricerca.
