La comprensione dei meccanismi molecolari alla base dell'invecchiamento cerebrale e delle malattie neurodegenerative ha compiuto un significativo passo avanti grazie a una ricerca che identifica un fattore chiave nel controllo del metabolismo del triptofano. Questo amminoacido essenziale, noto ai più per il suo presunto legame con la sonnolenza, svolge in realtà funzioni cruciali che vanno dalla sintesi proteica alla produzione di energia cellulare sotto forma di NAD+, fino alla generazione di neurotrasmettitori fondamentali come serotonina e melatonina. Alterazioni nel modo in cui il cervello elabora il triptofano sono state ripetutamente osservate durante l'invecchiamento e si manifestano in modo ancora più marcato nei disturbi neurodegenerativi e psichiatrici, correlando con deterioramento dell'umore, deficit di apprendimento e disturbi del sonno.
Il team di ricerca guidato dalla professoressa Debra Toiber presso la Ben-Gurion University of the Negev ha ora individuato il meccanismo biologico responsabile di questo squilibrio metabolico: la perdita della proteina Sirtuina 6 (SIRT6), nota per il suo ruolo nella longevità cellulare. Lo studio, pubblicato di recente su Nature Communications, dimostra attraverso esperimenti condotti su colture cellulari, modelli di moscerino della frutta (Drosophila) e topi, come SIRT6 controlli attivamente l'espressione di geni specifici tra cui TDO2 e AANAT.
Quando i livelli di SIRT6 diminuiscono, questo controllo viene meno e si innesca uno sbilanciamento critico nel metabolismo del triptofano. L'amminoacido viene reindirizzato preferenzialmente verso la via metabolica delle chinurenine, che porta alla produzione di composti neurotossici, mentre contemporaneamente si riduce drasticamente la sintesi di neurotrasmettitori protettivi come serotonina e melatonina. Questo meccanismo fornisce una spiegazione biologica precisa a fenomeni osservati da tempo ma mai completamente compresi nella loro origine causale.
L'aspetto più promettente della scoperta risiede nella sua reversibilità. Gli esperimenti condotti su moscerini privi del gene per SIRT6 hanno dimostrato che intervenendo farmacologicamente sull'enzima TDO2 è possibile ottenere miglioramenti significativi nelle anomalie motorie e ridurre la formazione di vacuoli, strutture che indicano un danno progressivo al tessuto cerebrale. Questi risultati suggeriscono l'esistenza di una finestra terapeutica concreta per interventi mirati.
La ricerca, che ha visto la partecipazione di un gruppo internazionale di scienziati tra cui Shai Kaluski-Kopatch, Daniel Stein, Alfredo Garcia Venzor e altri ricercatori provenienti da diverse istituzioni, posiziona SIRT6 come un obiettivo farmacologico a monte nelle strategie terapeutiche contro le patologie neurodegenerative. Come sottolinea la professoressa Toiber, questo approccio potrebbe rappresentare un punto di intervento critico nella cascata di eventi che portano al declino cognitivo.
Il progetto è stato finanziato dal Consiglio europeo della ricerca (ERC) nell'ambito del programma Horizon 2020 (accordo di sovvenzione numero 849029), dalla David and Inez Myers Foundation, dal Ministero israeliano della Scienza e Tecnologia, dalle borse di studio High-tech, Bio-tech e Negev della Kreitman School of Advanced Research della Ben-Gurion University e dall'Israel Science Foundation (sovvenzione numero 422/23). L'analisi dei dati di sequenziamento dell'RNA ha ricevuto il supporto della Russian Science Foundation.
Le prospettive future della ricerca includono lo sviluppo di molecole in grado di modulare l'attività di TDO2 o di compensare il deficit di SIRT6, aprendo potenzialmente nuove strade terapeutiche per condizioni oggi difficilmente trattabili. Rimane da determinare la tempistica ottimale di intervento e l'efficacia di questi approcci in modelli più complessi e, eventualmente, in studi clinici sull'uomo.
