La formazione del sistema nervoso durante lo sviluppo embrionale rappresenta uno dei processi biologici più complessi e affascinanti, orchestrato da migliaia di geni che devono attivarsi e disattivarsi con tempistiche precise. Comprendere quali di questi geni siano davvero essenziali per trasformare cellule staminali embrionali in neuroni funzionali costituisce una priorità della neurobiologia moderna, con implicazioni dirette per la comprensione dei disturbi del neurosviluppo. Un nuovo studio pubblicato su Nature Neuroscience il 5 gennaio ha mappato sistematicamente questo percorso molecolare, identificando 331 geni critici per la produzione di cellule nervose e scoprendo nel processo un disturbo neurologico finora sconosciuto.
Il gruppo di ricerca guidato dal professor Sagiv Shifman dell'Institute of Life Sciences presso l'Università Ebraica di Gerusalemme, in collaborazione con la professoressa Binnaz Yalcin dell'INSERM francese, ha impiegato una strategia sperimentale ambiziosa basata su screening CRISPR knockout su scala genomica. La metodologia prevedeva la disattivazione sistematica di quasi 20.000 geni, uno alla volta, osservando gli effetti su cellule staminali embrionali durante il loro differenziamento in cellule neurali. Questo approccio ha permesso di tracciare una mappa funzionale dettagliata, evidenziando quali geni sono indispensabili in specifiche fasi della neurogenesi.
Tra le scoperte più significative emerge il ruolo del gene PEDS1, mai precedentemente associato a patologie del neurosviluppo. I ricercatori hanno osservato che l'assenza di PEDS1 compromette gravemente la formazione delle cellule nervose e riduce le dimensioni cerebrali. Il gene codifica per un enzima necessario alla sintesi dei plasmalogeni, una categoria particolare di fosfolipidi di membrana particolarmente abbondanti nella mielina, la guaina lipidica che isola gli assoni e permette la trasmissione rapida degli impulsi nervosi. La perdita di PEDS1 interferisce quindi sia con la differenziazione neurale sia con la corretta migrazione cellulare durante lo sviluppo cerebrale.
La rilevanza clinica di questa scoperta è stata confermata attraverso l'analisi genetica di due famiglie non correlate, nelle quali bambini affetti da ritardo dello sviluppo e microcefalia presentavano una rara mutazione del gene PEDS1. Gli esperimenti successivi su modelli sperimentali, nei quali il gene veniva deliberatamente inattivato, hanno riprodotto le caratteristiche osservate nei pazienti, stabilendo un nesso causale diretto. Come spiega il professor Shifman, questa identificazione rappresenta un passo fondamentale: "Chiarire la funzione di PEDS1 apre la strada a una diagnosi più accurata e alla consulenza genetica per le famiglie, e potrebbe in futuro supportare lo sviluppo di terapie mirate".
Lo studio ha inoltre rivelato correlazioni significative tra la funzione biologica dei geni e i modelli di ereditarietà delle patologie del neurosviluppo. I ricercatori hanno osservato che i geni coinvolti nella regolazione trascrizionale e nella modificazione della cromatina tendono a causare disturbi con trasmissione dominante, nei quali è sufficiente una singola copia mutata per manifestare la malattia. Al contrario, i geni metabolici come PEDS1 sono più frequentemente associati a condizioni recessive, che richiedono l'alterazione di entrambe le copie geniche, tipicamente ereditate da genitori portatori sani. Questa correlazione potrebbe aiutare clinici e ricercatori a prioritizzare l'analisi di determinati geni in base al pattern ereditario osservato nelle famiglie.
Un'altra dimensione innovativa della ricerca consiste nella creazione di una mappa di essenzialità temporale, che indica quando ciascun gene diventa critico durante il processo di sviluppo. Questa mappatura ha permesso di distinguere le basi genetiche dell'autismo da quelle del ritardo dello sviluppo. I dati mostrano che i geni essenziali in molteplici fasi dello sviluppo sono più fortemente associati al ritardo dello sviluppo generalizzato, mentre quelli particolarmente rilevanti durante la formazione iniziale dei neuroni correlano maggiormente con lo spettro autistico. Questa distinzione supporta l'ipotesi che alterazioni precoci nella neurogenesi possano contribuire in modo specifico all'eziopatogenesi dell'autismo, fornendo una nuova prospettiva per comprendere la sovrapposizione sintomatologica tra diversi disturbi del neurosviluppo.
Il progetto ha beneficiato del sostegno dell'Israel Science Foundation, del programma congiunto ISF-Broad Institute e del MAVRI Biomedical Research Program. Con l'obiettivo di massimizzare l'impatto della ricerca sulla comunità scientifica internazionale, il team ha realizzato un database online ad accesso aperto contenente l'intero set di dati dello studio. L'iniziativa, proposta dalla dottoranda Alana Amelan che ha condotto gran parte degli esperimenti, permette a ricercatori di tutto il mondo di esplorare i risultati e utilizzarli per identificare ulteriori geni coinvolti nelle patologie del neurosviluppo.
La mappatura genetica sistematica della neurogenesi precoce offerta da questo studio costituisce una risorsa preziosa per la ricerca futura. Oltre a illuminare le basi molecolari di un disturbo neurologico inedito legato a PEDS1, i risultati potrebbero migliorare significativamente la capacità diagnostica per le condizioni del neurosviluppo, orientando al contempo strategie preventive e terapeutiche.
