La proteina tau, tradizionalmente considerata un elemento di stabilità per i neuroni, si trasforma in un vero e proprio sabotatore nel cervello colpito dal morbo di Alzheimer. Mentre alcune aree cerebrali come la corteccia entorinale e l'ippocampo cedono rapidamente all'avanzata di questi grovigli proteici, altre regioni mostrano una resistenza sorprendente. Un team di ricercatori dell'Università della California di San Francisco ha ora svelato i meccanismi genetici alla base di questa vulnerabilità selettiva, aprendo nuove prospettive nella comprensione di una delle patologie neurodegenerative più devastanti del nostro tempo.
Un modello rivoluzionario per tracciare il percorso della tau
I ricercatori hanno sviluppato quello che Ashish Raj, professore di Radiologia e Imaging Biomedico presso UCSF, definisce "Google Maps per la tau". Questo innovativo sistema, chiamato extended Network Diffusion Model (eNDM), combina scansioni cerebrali, genetica e modellazione matematica avanzata per predire dove la proteina si dirigerà successivamente, utilizzando dati reali delle connessioni cerebrali di persone sane.
Lo studio, pubblicato sulla rivista Brain, ha analizzato le scansioni cerebrali di 196 individui in varie fasi dell'Alzheimer. Sottraendo le previsioni del modello da ciò che emergeva dalle scansioni, i ricercatori hanno identificato quella che chiamano "tau residua" - aree dove fattori diversi dalle connessioni cerebrali influenzano l'accumulo della proteina, principalmente i geni.
Quattro tipologie genetiche per vulnerabilità e resistenza
L'analisi ha rivelato quattro categorie distinte di geni basate sul loro ruolo nella diffusione della tau. I geni di Vulnerabilità Allineata alla Rete (SV-NA) potenziano la diffusione della tau lungo le connessioni cerebrali, mentre quelli di Vulnerabilità Indipendente dalla Rete (SV-NI) promuovono l'accumulo proteico in modi scollegati dalla connettività.
Sul fronte opposto, i geni di Resistenza Allineata alla Rete (SR-NA) proteggono le regioni che normalmente sarebbero punti caldi per la tau, e quelli di Resistenza Indipendente dalla Rete (SR-NI) offrono protezione al di fuori dei percorsi usuali della rete, come scudi nascosti in posizioni improbabili.
La tau non viaggia a caso: segue le autostrade del cervello
Contrariamente alle teorie precedenti, la ricerca ha dimostrato che la tau non si diffonde casualmente o per semplice diffusione passiva. Come spiegato da Justin Torok, ricercatore post-dottorale del laboratorio di Raj, "la tau si propaga trans-sinapticamente, viaggiando lungo le proiezioni assonali attraverso processi di trasporto attivo piuttosto che diffusione passiva, sfruttando le vie neurali attive nella direzione retrograda preferita".
Questa scoperta, supportata da uno studio precedente sui topi pubblicato su Alzheimer's & Dementia, ribalta completamente la visione tradizionale secondo cui la tau si diffonde semplicemente attraverso lo spazio extracellulare o fuoriuscendo dai neuroni morenti.
Stress, metabolismo e sistema immunitario: i diversi fronti della battaglia
L'analisi funzionale dei geni ha rivelato differenze significative nei loro ruoli biologici. Come osservato da Chaitali Anand, prima autrice dello studio, "i geni legati alla vulnerabilità si occupano di stress, metabolismo e morte cellulare, mentre quelli correlati alla resistenza sono coinvolti nella risposta immunitaria e nella pulizia dell'amiloide-beta, un altro responsabile dell'Alzheimer".
Questa diversificazione funzionale suggerisce che la battaglia contro l'Alzheimer si combatte su più fronti simultaneamente. Alcuni geni controllano il movimento della tau, altri si occupano delle difese interne o dei sistemi di pulizia cellulare, creando un panorama complesso di interazioni che determina il destino di specifiche regioni cerebrali.
Verso nuove strategie terapeutiche
La ricerca, finanziata parzialmente da sovvenzioni NIH, offre una mappa promettente per il futuro della lotta contro l'Alzheimer. Secondo Raj, "i nostri risultati offrono nuove intuizioni sulle firme di vulnerabilità nella malattia di Alzheimer e potrebbero rivelarsi utili nell'identificare potenziali bersagli di intervento".
L'approccio innovativo che combina biologia e mappe cerebrali rappresenta una strategia più intelligente per comprendere e, eventualmente, fermare una malattia che continua a sfidare la comunità scientifica globale. La capacità di distinguere tra effetti genetici che agiscono in concerto con le connessioni cerebrali e quelli che operano indipendentemente apre nuove possibilità per interventi terapeutici mirati e personalizzati.
