La maggior parte dei trattamenti per il diabete si concentra sul controllo glicemico senza affrontare direttamente i meccanismi che innescano le complicanze d'organo, ma un team di ricercatori della NYU Langone Health ha identificato una molecola sperimentale capace di intervenire su un bersaglio molecolare finora trascurato. Il composto, denominato RAGE406R, ha dimostrato in modelli murini di poter limitare la morte cellulare, ridurre l'infiammazione cronica e attenuare i danni a cuore e reni associati sia al diabete di tipo 1 che a quello di tipo 2. La scoperta, pubblicata recentemente sulla copertina della rivista Cell Chemical Biology, apre prospettive inedite per il trattamento delle complicanze diabetiche, un ambito dove le opzioni terapeutiche rimangono drammaticamente limitate.
Il meccanismo d'azione di RAGE406R si inserisce in una cascata molecolare che coinvolge due proteine chiave: RAGE, un recettore di superficie cellulare, e DIAPH1, una proteina coinvolta nell'organizzazione del citoscheletro di actina. RAGE risponde ai prodotti finali di glicazione avanzata (AGEs), molecole che si formano quando proteine o lipidi si legano agli zuccheri, un processo accelerato negli individui con diabete e obesità. Quando DIAPH1 si lega alla coda intracellulare di RAGE, si innesca una serie di eventi che intensificano la formazione di strutture di actina anomale, contribuendo all'infiammazione persistente e al rallentamento della riparazione tissutale. Il composto sperimentale agisce competendo per il sito di legame su RAGE normalmente occupato da DIAPH1, interrompendo efficacemente questa interazione dannosa.
Gli esperimenti condotti su cellule umane e su modelli murini hanno rivelato risultati particolarmente promettenti nel contesto della guarigione delle ferite, una delle complicanze più invalidanti del diabete. Utilizzando topi obesi con diabete di tipo 2, un modello sperimentale consolidato per studiare le complicanze croniche della malattia, i ricercatori hanno applicato RAGE406R direttamente sulla cute lesionata, osservando un'accelerazione significativa della chiusura delle ferite sia nei maschi che nelle femmine. Questo miglioramento è stato attribuito principalmente alla capacità del composto di modulare la risposta immunitaria: RAGE406R ha ridotto i livelli di CCL2, una molecola segnale proinfiammatoria cruciale, placando l'attività eccessiva dei macrofagi e favorendo il rimodellamento strutturale dei tessuti danneggiati.
Come ha sottolineato la dottoressa Ann Marie Schmidt, co-autrice senior dello studio e titolare della cattedra Dr. Iven Young Professor of Endocrinology presso la NYU Grossman School of Medicine, "attualmente non esistono trattamenti che affrontino le cause profonde delle complicanze diabetiche, e il nostro lavoro dimostra che RAGE406R può farlo, non abbassando la glicemia elevata, ma bloccando l'azione intracellulare di RAGE". Schmidt ha inoltre evidenziato un aspetto particolarmente rilevante dal punto di vista clinico: se confermato nei trial umani, il composto potrebbe colmare lacune terapeutiche significative, considerando che la maggior parte dei farmaci attualmente disponibili è efficace solo contro il diabete di tipo 2.
Il percorso che ha portato all'identificazione di RAGE406R rappresenta un esempio virtuoso di chimica medicinale applicata. Il gruppo di ricerca aveva precedentemente esaminato una libreria di oltre 58.000 molecole, individuando diversi candidati capaci di interferire con la via RAGE-DIAPH1. Tuttavia, il composto guida iniziale, denominato RAGE229, non aveva superato un test di sicurezza standard progettato per identificare caratteristiche strutturali potenzialmente mutagene che potrebbero aumentare il rischio di cancro. RAGE406R è stato quindi riprogettato rimuovendo la porzione della struttura molecolare che sollevava questi dubbi di sicurezza, mantenendo al contempo l'efficacia terapeutica.
L'importanza di questi risultati risiede nel fatto che l'infiammazione nel diabete spesso si manifesta in luoghi inappropriati o persiste oltre il necessario, ostacolando i normali processi di riparazione tissutale. La risposta immunitaria, normalmente deputata a rilevare ed eliminare agenti patogeni come batteri e virus, genera infiammazione attraverso l'accumulo di cellule immunitarie nelle aree lesionate. Nel contesto diabetico, questa risposta diventa disregolata, contribuendo al danno d'organo progressivo che caratterizza le complicanze a lungo termine della malattia. Modulando specificamente questa cascata attraverso l'inibizione dell'interazione RAGE-DIAPH1, RAGE406R offre un approccio mirato che preserva le funzioni immunitarie essenziali riducendo gli effetti collaterali dell'infiammazione cronica.
Come ha commentato il professor Alexander Shekhtman, co-autore senior dello studio e docente presso il Dipartimento di Chimica della State University of New York ad Albany, "i nostri risultati indicano una promettente nuova via per il trattamento del diabete nel futuro. I risultati dello studio attuale servono da trampolino per lo sviluppo di terapie per entrambi i tipi di diabete e per la progettazione di marcatori che possano misurare l'efficacia del nuovo trattamento negli animali vivi". Quest'ultimo aspetto metodologico è particolarmente rilevante: la possibilità di sviluppare biomarcatori specifici consentirebbe un monitoraggio preciso dell'efficacia terapeutica nelle fasi precliniche e cliniche.
La ricerca, finanziata attraverso diversi grant del U.S. Public Health Service (1R24DK103032, 1R01DK122456-01A1, P01HL146367, 5R01GM085006) e con il supporto aggiuntivo del Diabetes Research Program presso la NYU Grossman School of Medicine, ha coinvolto un team interdisciplinare. Tra i contributori principali figurano Michaele Manigrasso come co-primo autore, insieme a Gautham Yepuri, Kaamashri Mangar e Ravichandran Ramasamy del Diabetes Research Program nel Dipartimento di Medicina della NYU Langone Health. Dal gruppo di Shekhtman alla SUNY Albany hanno partecipato Gregory Theophall come primo autore, Parastou Nazarian, Aaron Premo, Sergey Reverdatto e David Burz, mentre Robert DeVita di RJD Medicinal Chemistry and Drug Discovery Consulting LLC ha fornito competenze specialistiche in chimica medicinale.
È importante sottolineare che, come per ogni ricerca preclinica, il percorso verso un'eventuale applicazione clinica richiederà anni di ulteriori studi. Sarà necessario confermare la sicurezza e l'efficacia di RAGE406R in trial clinici su esseri umani, valutando attentamente farmacocinetica, farmacodinamica, dosaggi ottimali e possibili effetti collaterali. Tuttavia, il fatto che il composto agisca su un meccanismo patogenetico fondamentale, comune a entrambe le forme principali di diabete, lo distingue nettamente dai trattamenti attuali e potrebbe rappresentare un cambio di paradigma nella gestione delle complicanze diabetiche. Le prossime fasi della ricerca dovranno anche chiarire se l'approccio topico utilizzato negli studi sulle ferite possa essere esteso a formulazioni sistemiche per proteggere organi interni come cuore e reni, dove i danni vascolari e tissutali rappresentano le principali cause di morbilità e mortalità nei pazienti diabetici.