Nelle malattie autoimmuni che colpiscono il sistema nervoso centrale, l'encefalite anti-recettore NMDA rappresenta una delle condizioni più gravi e ancora difficili da trattare con precisione. Questa patologia, resa nota al grande pubblico dal memoir bestseller e dall'omonimo film del 2016 "Brain on Fire", si manifesta quando il sistema immunitario attacca per errore un recettore cerebrale fondamentale, scatenando una cascata di sintomi devastanti che possono includere alterazioni della personalità, perdita di memoria, crisi epilettiche e, nei casi più severi, la morte. Una nuova ricerca condotta presso l'Oregon Health & Science University (OHSU) e pubblicata sulla rivista scientifica peer-reviewed Science Advances ha ora identificato con precisione i siti di legame degli autoanticorpi responsabili del danno, aprendo la strada a terapie più mirate e potenzialmente a un test diagnostico precoce su campione ematico.
Il bersaglio molecolare di questa malattia è il recettore NMDA (N-metil-D-aspartato), una proteina transmembrana che svolge un ruolo essenziale nei processi di memoria e cognizione. Quando gli autoanticorpi anti-recettore NMDA si legano a queste strutture, ne compromettono il funzionamento con conseguenze neurologiche e psichiatriche gravi. La condizione colpisce circa 1 persona su 1 milione ogni anno, prevalentemente adulti tra i 20 e i 30 anni, e le terapie attuali si basano largamente sull'immunosoppressione sistemica, un approccio che non garantisce risultati uniformi e può lasciare i pazienti vulnerabili a ricadute.
Il cuore metodologico dello studio risiede nell'impiego dell'imaging crioelettronico a risoluzione quasi atomica, condotto presso il Pacific Northwest Cryo-EM Center, situato nel campus South Waterfront dell'OHSU. Questo centro, uno dei tre centri nazionali dedicati a questa tecnologia d'avanguardia, è gestito congiuntamente dall'OHSU e dal Pacific Northwest National Laboratory con il supporto dei National Institutes of Health. La crioelettromicroscopia permette di visualizzare le strutture proteiche a livello atomico dopo averle congelate in azoto liquido, preservandone la conformazione nativa con una fedeltà impossibile da ottenere con metodi tradizionali.
Il primo autore dello studio, Junhoe Kim, Ph.D., assegnista di ricerca post-dottorale presso il Vollum Institute dell'OHSU, ha analizzato gli autoanticorpi anti-recettore NMDA isolati da un modello murino ingegnerizzato appositamente per replicare la malattia. Crucialmente, i risultati ottenuti nel modello animale sono stati poi confrontati con immagini dettagliate degli stessi tipi di anticorpi prelevati da pazienti umani con diagnosi confermata. La corrispondenza tra i siti di legame osservati nei topi e quelli rilevati nell'uomo è risultata notevolmente precisa, conferendo solidità traslazionale alle conclusioni.
L'analisi ha rivelato che la quasi totalità degli autoanticorpi si concentra su un unico dominio della subunità del recettore NMDA. Questo dato è particolarmente significativo dal punto di vista farmacologico: come sottolineato dallo stesso Gouaux, autore senior dello studio, si tratta proprio della porzione del recettore strutturalmente più accessibile all'intervento terapeutico. Individuare un hot spot di legame così definito significa poter progettare molecole capaci di interferire selettivamente con quell'interazione, riducendo l'impatto sull'intero sistema immunitario.
Il co-autore Gary Westbrook, M.D., neurologo e senior scientist del Vollum Institute, ha sottolineato come questa scoperta possa guidare l'industria farmaceutica nella progettazione di farmaci capaci di bloccare specificamente le interazioni anticorpali dannose. Kim ha precisato che ricerche precedenti avevano già delimitato in modo generale la regione di possibile legame, ma senza la risoluzione necessaria per individuarne la localizzazione esatta: "Sapevamo dove gli anticorpi potessero legarsi, ma raccogliendo l'intero pannello nativo degli autoanticorpi dal modello murino, siamo riusciti a determinare con precisione il punto specifico sul recettore". Il team comprendeva anche Farzad Jalali-Yazdi, Ph.D., e Brian Jones, Ph.D., entrambi dell'OHSU.
Le implicazioni diagnostiche non sono meno rilevanti di quelle terapeutiche. La precisa caratterizzazione strutturale di questi epitopi anticorpali potrebbe infatti permettere lo sviluppo di un test ematico di screening capace di rilevare i segnali precoci della malattia, prima che il danno neurologico diventi grave. Un accesso diagnostico più tempestivo significherebbe poter avviare le terapie in una finestra temporale più favorevole, potenzialmente migliorando in modo sostanziale la prognosi dei pazienti.
I prossimi passi della ricerca si concentreranno sull'utilizzo di questa mappa strutturale degli epitopi per testare molecole candidate in grado di interferire con il legame anticorpale in modo selettivo. Rimane aperta la domanda su quanto i meccanismi identificati nel modello murino siano completamente rappresentativi della varietà di presentazioni cliniche nell'uomo, e se esistano sottogruppi di pazienti con profili anticorpali divergenti che richiedano strategie terapeutiche distinte.
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