Per decenni, la ricerca sull'Alzheimer si è concentrata quasi esclusivamente sul cervello, considerato il luogo d'origine e di progressione della malattia. Oggi, un'analisi genomica di straordinaria ampiezza mette in discussione questa visione consolidata, suggerendo che i processi biologici che innescano la neurodegenerazione potrebbero avere origine in organi periferici come la pelle, i polmoni e l'intestino, potenzialmente con decenni di anticipo rispetto alla comparsa dei primi sintomi cognitivi. Se confermata, questa prospettiva ridisegnerebbe profondamente non solo la comprensione della malattia, ma anche le strategie terapeutiche e preventive da adottare.
Lo studio è stato condotto da Cesar Cunha presso il Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research in Danimarca, insieme a un team internazionale di ricercatori. Il gruppo ha analizzato i dati genetici di oltre 85.000 pazienti con diagnosi di Alzheimer e di circa 485.000 individui sani, attingendo alla banca dati European Alzheimer and Dementia Biobank. A questo corpus di dati si è aggiunta un'analisi dell'attività genica condotta su 5 milioni di cellule singole provenienti da 40 regioni corporee e 100 aree cerebrali diverse.
L'elemento più sorprendente emerso dall'indagine riguarda la distribuzione di oltre 1.000 geni i cui varianti aumentano il rischio di sviluppare l'Alzheimer. Contrariamente a ogni attesa, questi geni risultano scarsamente espressi nel tessuto cerebrale, mentre mostrano livelli di attività significativamente più elevati in organi come la pelle, i polmoni, il sistema digerente e la milza, oltre che nelle cellule immunitarie circolanti nel sangue. Come ha dichiarato lo stesso Cunha, "continuavo a guardare il grafico e sembrava sbagliato, perché l'espressione di questi geni nelle cellule singole del cervello era estremamente bassa. Ma più analisi conducevamo, più ci rendevamo conto che non erano nel cervello: erano principalmente in altre parti del corpo."
Un denominatore comune unisce gran parte di questi geni a rischio: la loro funzione nella regolazione immunitaria. In modo particolarmente significativo, essi tendono a essere maggiormente attivi nei cosiddetti tessuti di barriera — la pelle, i polmoni e il tratto gastrointestinale — strutture anatomiche che costituiscono la prima linea di difesa dell'organismo contro agenti patogeni, tossine e allergeni, attraverso risposte infiammatorie localizzate. L'ipotesi che emerge è che specifiche varianti genetiche possano modulare l'intensità dell'infiammazione periferica e la sua capacità di propagarsi fino al cervello, rendendo alcuni individui più vulnerabili a sviluppare l'Alzheimer in seguito a infezioni o altri eventi infiammatori.
Altrettanto rilevante è il dato temporale: l'espressione di questi geni raggiunge il picco massimo nella fascia d'età compresa tra i 55 e i 60 anni. Questa finestra temporale è corroborata da uno studio longitudinale condotto alle Hawaii, che ha documentato come uomini con marcatori infiammatori elevati nel sangue verso la fine dei cinquant'anni presentassero un rischio aumentato di sviluppare la malattia tra i settanta e gli ottant'anni. Cunha descrive uno scenario in cui "un'infiammazione polmonare causata da un'infezione virale a 55 anni potrebbe tradursi in Alzheimer trent'anni dopo", pur ammettendo che il meccanismo esatto di questo collegamento rimane ancora da chiarire.
Questi risultati si inseriscono in un corpo crescente di evidenze epidemiologiche che associano condizioni infiammatorie sistemiche — tra cui eczema, polmonite, malattia di Lyme, diabete, ipertensione, infezioni gastrointestinali e persino herpes zoster — a un rischio più elevato di sviluppare l'Alzheimer. L'associazione risulta particolarmente robusta quando l'infiammazione si manifesta durante la mezza età, nella fascia compresa tra i 45 e i 60 anni. Tuttavia, Rezanur Rahman del QIMR Berghofer Medical Research Institute in Australia, che con il suo team ha indipendentemente individuato un clustering di varianti associate all'Alzheimer nella pelle e nei polmoni, invita alla cautela metodologica: "L'associazione non implica causalità", sottolinea Rahman, evidenziando la necessità di studi funzionali per dimostrare un ruolo attivo di questi geni nel decorso della malattia.
Sul piano biologico, il meccanismo attraverso cui l'infiammazione periferica potrebbe raggiungere il cervello è oggetto di ricerche attive. Durante i processi infiammatori, le cellule immunitarie vengono attivate e vengono rilasciate proteine segnale denominate citochine, che possono attraversare la barriera emato-encefalica e raggiungere il tessuto nervoso. Bryce Vissel del St Vincent's Hospital di Sydney, uno dei primi ricercatori ad avanzare l'ipotesi infiammatoria come motore dell'Alzheimer — tesi inizialmente accolta con scetticismo dalla comunità scientifica — ha condotto ricerche non ancora pubblicate che dimostrano come le citochine possano attivare processi dannosi per le sinapsi, le connessioni tra neuroni, potenzialmente precedendo i deficit mnemonici. La permeabilità della barriera emato-encefalica aumenta fisiologicamente con l'età, il che potrebbe spiegare perché l'infiammazione in età media sia più problematica rispetto a quella che si verifica in giovinezza.
Questo riposizionamento concettuale chiama in causa anche la narrativa dominante sulla patogenesi dell'Alzheimer, incentrata sull'accumulo di proteine beta-amiloide e tau nel cervello. I farmaci sviluppati per rimuovere questi aggregati proteici hanno ottenuto risultati terapeutici limitati, alimentando il dubbio che le placche amiloidi siano più una conseguenza della malattia che la sua causa primaria. Cunha ricorre a un'analogia illuminante con il campo dell'obesità: per lungo tempo i farmaci anti-obesità puntavano direttamente al tessuto adiposo in eccesso, senza successo; poi le analisi genomiche rivelarono che le varianti associate all'obesità erano espresse prevalentemente nel cervello, regolando l'appetito. Questo portò allo sviluppo della semaglutide — commercializzata con i nomi Ozempic e Wegovy da Novo Nordisk — che agisce sulle vie cerebrali della sazietà. Cunha ipotizza che un percorso simile possa valere per l'Alzheimer.
Sul fronte preventivo, alcuni dati già disponibili suggeriscono percorsi promettenti. Uno studio condotto in California ha rilevato che gli adulti che avevano ricevuto entrambe le dosi del vaccino contro l'herpes zoster — raccomandato negli Stati Uniti a partire dai 50 anni — presentavano una probabilità circa inferiore del 50 per cento di sviluppare l'Alzheimer dopo i 65 anni. Un secondo studio ha documentato che persone di età superiore ai 50 anni trattate con il vaccino BCG (Bacillus Calmette-Guérin) per il cancro alla vescica avevano un rischio ridotto del 20 per cento di sviluppare la malattia. Donna Wilcock dell'Indiana University, che non ha partecipato alla ricerca di Cunha, interpreta questi dati come un possibile "risveglio" del sistema immunitario senescente: "A 55 anni, forse dobbiamo scuotere il sistema immunitario per le spalle e dirgli: ehi, devi tornare a funzionare, perché generalmente facciamo tutte le vaccinazioni da bambini."
Accanto alle vaccinazioni, altre strategie già note per ridurre l'infiammazione sistemica mostrano effetti protettivi contro l'Alzheimer: l'adozione di una dieta mediterranea, la riduzione del consumo di alcol, l'attività fisica regolare, l'astensione dal fumo e il controllo di pressione arteriosa e colesterolemia. Queste misure, prive dei rischi associati a interventi farmacologici, si collocano coerentemente all'interno del nuovo quadro interpretativo proposto dalla ricerca di Cunha.
La sfida più immediata per il team di ricerca è ora quella di convincere la comunità neuroscientifica a integrare la prospettiva periferica nello studio dell'Alzheimer. Cunha racconta di aver ricevuto obiezioni dirette durante i convegni scientifici: "Mi è stato detto: se non stai studiando l'amiloide, non stai studiando l'Alzheimer. Ovviamente, se ti sei concentrato sull'amiloide per trent'anni o quarant'anni, può essere difficile cambiare punto di vista." Le prossime fasi della ricerca richiederanno studi longitudinali capaci di tracciare il percorso dell'infiammazione periferica verso il cervello, l'identificazione di biomarcatori precoci nei tessuti di barriera e la progettazione di trial clinici che testino interventi antinfiammatori somministrati durante la mezza età, molto prima che la neurodegenerazione diventi clinicamente manifesta.
