Nel complesso scenario della lotta contro il cancro ai polmoni, emerge una scoperta che potrebbe rivoluzionare l'approccio terapeutico per quei pazienti che fino ad oggi hanno visto fallire le cure immunoterapiche. Ricercatori del Johns Hopkins Kimmel Cancer Center e del Netherlands Cancer Institute hanno infatti dimostrato come la radioterapia possa trasformare tumori "freddi" dal punto di vista immunologico in bersagli sensibili all'immunoterapia, aprendo nuove prospettive per i malati considerati resistenti a questo tipo di trattamento. Lo studio, pubblicato su Nature Cancer il 22 luglio, rappresenta un passo avanti significativo nella comprensione dei meccanismi molecolari che governano la resistenza tumorale.
L'effetto abscopale: quando la radiazione risveglia il sistema immunitario
Al centro di questa ricerca si trova un fenomeno affascinante noto come effetto abscopale, che da tempo incuriosisce gli oncologi di tutto il mondo. Quando la radioterapia colpisce un tumore primario, le cellule cancerose muoiono rilasciando il loro contenuto nell'ambiente circostante. Il sistema immunitario, come un investigatore esperto, analizza questi "indizi molecolari" e impara a riconoscere l'impronta digitale del tumore.
Questo processo di apprendimento immunologico innesca una cascata di eventi che si estende ben oltre il sito di irradiazione originale. Le cellule immunitarie attivate iniziano a pattugliare l'intero organismo, identificando e attaccando cellule tumorali anche in sedi distanti dal tumore primario. È come se la radioterapia fungesse da vaccino personalizzato, insegnando al corpo a riconoscere e combattere il proprio cancro specifico.
Tumori "freddi" che si trasformano in "caldi"
La ricerca si è concentrata sui cosiddetti tumori immunologicamente "freddi" - quelli che tipicamente non rispondono all'immunoterapia. Questi tumori si caratterizzano per un basso carico mutazionale, l'assenza della proteina PD-L1 o la presenza di mutazioni nella via di segnalazione Wnt. Analizzando 293 campioni di sangue e tessuto da 72 pazienti, i ricercatori hanno osservato una trasformazione notevole.
Come spiega Valsamo "Elsa" Anagnostou, autrice senior dello studio e co-direttrice dell'Upper Aerodigestive Malignancies Program al Johns Hopkins: "Per una frazione di tumori polmonari dove non ci aspettiamo risposte terapeutiche, la radioterapia può essere particolarmente efficace per aggirare la resistenza primaria all'immunoterapia".
La metodologia innovativa della ricerca
L'approccio metodologico adottato dai ricercatori rappresenta un modello per gli studi futuri. Collaborando con Willemijn Theelen e Paul Baas del Netherlands Cancer Institute, il team ha condotto un trial clinico di fase II comparando pazienti trattati con sola immunoterapia (gruppo di controllo) versus quelli che hanno ricevuto radioterapia seguita da pembrolizumab, un inibitore PD-1.
L'elemento distintivo dello studio è stato l'utilizzo di analisi multiomiche, combinando genomica, trascrittomica e vari test cellulari per caratterizzare profondamente le modificazioni del sistema immunitario. I campioni sono stati prelevati non solo dal sito tumorale primario, ma da diverse localizzazioni corporee e in momenti diversi del percorso terapeutico.
Risultati che cambiano le prospettive cliniche
I risultati hanno superato le aspettative dei ricercatori. Justin Huang, primo autore dello studio e vincitore del Paul Ehrlich Research Award 2025, sottolinea come "la radioterapia possa potenziare la risposta immunitaria sistemica anti-tumorale nei tumori polmonari che difficilmente risponderebbero alla sola immunoterapia".
La conferma funzionale è arrivata dai test in coltura cellulare, dove è stato dimostrato che le cellule T in espansione nei pazienti trattati con la terapia combinata riconoscevano specificamente i neoantigeni associati alle mutazioni dei loro tumori. Più importante ancora, i pazienti con tumori immunologicamente freddi che si sono "riscaldati" grazie alla radioterapia hanno mostrato outcome clinici superiori rispetto a quelli trattati con sola immunoterapia.
Implicazioni future e nuove frontiere
Questa ricerca non solo cattura l'effetto abscopale in azione, ma stabilisce un collegamento diretto tra risposta immunitaria e outcome clinici in tumori considerati refrattari. Come commenta entusiasticamente Anagnostou: "È stato davvero emozionante, ha fatto davvero chiudere il cerchio. Non solo abbiamo catturato l'effetto abscopale, ma abbiamo collegato la risposta immunitaria con gli outcome clinici in tumori dove non ci si aspetterebbe di vedere risposte all'immunoterapia".
Il team sta già esplorando nuove frontiere, utilizzando campioni degli stessi pazienti per studiare la risposta del corpo all'immunoterapia attraverso la rilevazione del DNA tumorale circolante nel sangue. Questo lavoro, presentato all'American Association for Cancer Research di Chicago, promette di fornire biomarcatori ancora più precisi per personalizzare le terapie oncologiche del futuro.
