L'ipercolesterolemia familiare rappresenta una delle condizioni genetiche più diffuse al mondo, colpendo circa una persona ogni 200-250 individui, eppure rimane largamente sottodiagnosticata. Si tratta di un disordine ereditario che determina livelli estremamente elevati di colesterolo LDL - il cosiddetto "colesterolo cattivo" - fin dalla nascita, aumentando drammaticamente il rischio di malattie cardiovascolari precoci, infarti e ictus. Nonostante l'esistenza di trattamenti efficaci, la maggior parte dei portatori di questa mutazione genetica non viene identificata in tempo, come dimostra un'ampia ricerca appena pubblicata sulla rivista scientifica Circulation: Genomic and Precision Medicine dai ricercatori della Mayo Clinic.
Lo studio ha analizzato i dati genomici di oltre 84.000 partecipanti coinvolti nel programma di ricerca Tapestry DNA, condotto nelle sedi della Mayo Clinic in Arizona, Florida e Minnesota. Utilizzando il sequenziamento dell'esoma - una tecnica che esamina le regioni codificanti del genoma umano, dove si concentrano la maggior parte delle mutazioni patogene - i ricercatori hanno identificato 419 individui portatori di varianti genetiche note per causare ipercolesterolemia familiare. Il dato più allarmante è che quasi il 90% di questi soggetti non sarebbe stato selezionato per lo screening genetico seguendo le attuali linee guida cliniche nazionali statunitensi.
Le raccomandazioni vigenti si basano principalmente sui livelli di colesterolo misurati nel sangue e sulla storia familiare riportata dal paziente per decidere chi debba sottoporsi a test genetici. Questo approccio, secondo i risultati dello studio, lascia scoperta una vasta popolazione a rischio. Circa il 75% dei partecipanti identificati con mutazioni causali non avrebbe soddisfatto i criteri clinici esistenti basati sui valori di colesterolemia o sull'anamnesi familiare. Molti di loro hanno scoperto di essere portatori della condizione solo grazie all'analisi del DNA condotta nell'ambito del programma di ricerca, evidenziando un significativo "punto cieco" nei sistemi di prevenzione attuali.
La scoperta assume particolare rilevanza considerando che le malattie cardiovascolari continuano a rappresentare la principale causa di morte negli Stati Uniti, colpendo milioni di persone ogni anno attraverso manifestazioni che includono coronaropatia, insufficienza cardiaca e ictus cerebrale. L'ipercolesterolemia costituisce uno dei fattori di rischio maggiori per queste patologie, e nel caso della forma familiare il danno vascolare inizia a svilupparsi silenziosamente fin dall'infanzia, accumulating nel corso dei decenni.
Il dottor Niloy Jewel Samadder, gastroenterologo e genetista oncologico presso il Mayo Clinic Comprehensive Cancer Center e autore principale dello studio, sottolinea l'urgenza di rivedere le strategie di screening: "I nostri risultati rivelano un punto cieco nelle attuali linee guida nazionali, che si affidano ai livelli di colesterolo e alla storia familiare per determinare chi dovrebbe ricevere test genetici". Particolarmente preoccupante è il fatto che circa un partecipante su cinque tra quelli identificati con la condizione genetica aveva già sviluppato coronaropatia al momento della diagnosi, suggerendo che interventi preventivi precedenti avrebbero potuto modificare significativamente il loro percorso clinico.
La metodologia utilizzata nello studio - il sequenziamento dell'esoma - rappresenta un approccio di medicina genomica sempre più accessibile e preciso. Analizzando le sezioni del genoma che codificano per proteine, dove si localizzano la maggior parte delle mutazioni responsabili di malattie ereditarie, questa tecnica consente di identificare portatori di varianti patogene anche in assenza di manifestazioni cliniche evidenti o di una storia familiare documentata. Il limite delle strategie tradizionali risiede proprio nel fatto che molti pazienti con ipercolesterolemia familiare possono presentare livelli di colesterolo solo moderatamente elevati o non avere consapevolezza di casi familiari, specialmente quando parenti affetti sono deceduti prematuramente senza una diagnosi definita.
Secondo Samadder, integrare lo screening genetico nella pratica medica preventiva di routine costituisce il passo essenziale successivo, permettendo l'identificazione precoce degli individui ad alto rischio e l'avvio tempestivo di terapie mirate. Questo approccio si inserisce nella strategia Precure della Mayo Clinic, un'iniziativa istituzionale che pone al centro la predizione e la prevenzione delle malattie gravi prima che progrediscano verso stadi avanzati. Attraverso studi su vasta scala basati sulla popolazione e l'impiego di tecnologie genomiche avanzate, l'obiettivo è spostare il focus dell'assistenza sanitaria dalla cura alla prevenzione, intervenendo il più precocemente possibile nel continuum della malattia.
Le implicazioni pratiche sono significative: espandere lo screening genetico per l'ipercolesterolemia familiare oltre i criteri clinici tradizionali potrebbe identificare centinaia di migliaia di persone attualmente non diagnosticate negli Stati Uniti e milioni nel mondo. Una volta identificati, questi individui potrebbero beneficiare di trattamenti farmacologici efficaci - tra cui statine ad alta potenza, ezetimibe e inibitori di PCSK9 - capaci di ridurre drasticamente i livelli di colesterolo LDL e il rischio cardiovascolare associato. La questione che rimane aperta riguarda l'implementazione pratica: definire quali popolazioni dovrebbero essere sottoposte a screening genetico universale, valutare il rapporto costo-efficacia di tali programmi e sviluppare infrastrutture sanitarie adeguate per gestire l'aumentato volume di diagnosi genetiche e il conseguente carico di counseling e monitoraggio clinico.