La comprensione di come si formano i circuiti neurali nel cervello umano rappresenta una delle sfide più complesse delle neuroscienze moderne, particolarmente cruciale per decifrare le basi biologiche dei disturbi del neurosviluppo come l'autismo. Un gruppo di ricercatori giapponesi ha compiuto un passo significativo in questa direzione, sviluppando modelli cerebrali tridimensionali chiamati assembloidi che riproducono in laboratorio le interazioni tra talamo e corteccia cerebrale, due regioni fondamentali per le funzioni cognitive superiori. Questi risultati, pubblicati sulla rivista Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, aprono prospettive innovative per lo studio delle patologie neuropsichiatriche attraverso un approccio che gli stessi autori definiscono "costruttivista".
Gli assembloidi rappresentano un'evoluzione significativa rispetto agli organoidi convenzionali. Mentre un singolo organoide cerebrale può riprodurre alcune caratteristiche di una specifica regione del cervello, non è in grado di catturare le complesse interazioni che avvengono tra aree diverse. Il professor Fumitaka Osakada e lo studente di dottorato Masatoshi Nishimura, afferenti alla Graduate School of Pharmaceutical Sciences dell'Università di Nagoya, hanno affrontato questa limitazione generando separatamente organoidi corticali e talamici da cellule staminali pluripotenti indotte (iPS cells) umane, per poi fonderli insieme e osservare come le due regioni comunicano durante lo sviluppo.
Il talamo agisce come una sorta di centralina di smistamento delle informazioni sensoriali e cognitive nel cervello dei mammiferi. Studi condotti su roditori avevano già suggerito il suo ruolo cruciale nell'organizzazione dei circuiti corticali, ma le specificità dell'interazione talamo-corteccia durante la formazione circuitale nel cervello umano rimanevano largamente inesplorate. Le limitazioni etiche e tecniche nell'ottenimento di tessuto cerebrale umano rendono infatti estremamente difficile studiare direttamente questi processi in vivo, rendendo gli assembloidi uno strumento sperimentale particolarmente prezioso.
Le osservazioni microscopiche hanno rivelato che le fibre nervose provenienti dal talamo si estendevano verso la regione corticale, mentre contemporaneamente le fibre corticali crescevano in direzione del talamo, formando sinapsi funzionali che riproducevano fedelmente le connessioni osservate nel cervello umano reale. Per valutare l'impatto di questa interazione sullo sviluppo, i ricercatori hanno confrontato l'espressione genica nella porzione corticale dell'assembloide con quella di un organoide corticale isolato. Il tessuto corticale connesso al talamo mostrava marcatori di maggiore maturità, indicando che la comunicazione bidirezionale tra le due strutture promuove attivamente la crescita e la differenziazione della corteccia cerebrale.
L'analisi dell'attività neurale ha fornito ulteriori evidenze sul ruolo del talamo nel plasmare circuiti specializzati. I segnali elettrici si propagavano dal talamo alla corteccia in pattern ondulatóri, creando una sincronizzazione dell'attività attraverso le reti corticali. La caratterizzazione delle popolazioni neuronali coinvolte ha rivelato un aspetto particolarmente significativo: tra i tre principali tipi di neuroni eccitatori corticali esaminati – intratelencefalici (IT), del tratto piramidale (PT) e corticotalamici (CT) – solo i neuroni PT e CT, entrambi coinvolti nell'invio di segnali di ritorno al talamo, manifestavano questa attività sincronizzata. I neuroni IT, che non proiettano al talamo, rimanevano invece esclusi da questa coordinazione.
Questa selettività suggerisce che l'input talamico non agisce in modo indiscriminato, ma rafforza specificamente determinati sottotipi neuronali, facilitandone la maturazione funzionale e l'integrazione in reti coordinate. Tale meccanismo potrebbe essere fondamentale per comprendere come si sviluppano circuiti neurali specializzati e, per estensione, cosa accade quando questo processo va incontro a alterazioni nelle condizioni di neurosviluppo atipico. Nelle persone con disturbo dello spettro autistico, infatti, proprio questi circuiti corticali spesso si sviluppano o funzionano in modo anomalo, compromettendo percezione, pensiero e cognizione.
La piattaforma sperimentale sviluppata dal team giapponese offre ora uno strumento potente per indagare non solo la formazione dei circuiti cerebrali in condizioni fisiologiche, ma anche per modellare patologie specifiche utilizzando cellule derivate da pazienti. Come sottolineato dal professor Osakada, "abbiamo compiuto progressi significativi nell'approccio costruttivista alla comprensione del cervello umano attraverso la sua riproduzione". Le prospettive future includono l'applicazione di questa metodologia allo studio sistematico dei meccanismi alla base dei disturbi neurologici e psichiatrici, accelerando potenzialmente la scoperta di nuove strategie terapeutiche basate sulla correzione di specifiche anomalie circuitali piuttosto che sul semplice trattamento sintomatico.
Rimangono naturalmente numerose questioni aperte, tra cui la scalabilità del modello a circuiti più complessi che coinvolgono ulteriori regioni cerebrali, la capacità di replicare processi di maturazione a lungo termine e la validazione delle osservazioni attraverso confronti diretti con tessuto cerebrale umano post-mortem. Tuttavia, la dimostrazione che interazioni fondamentali tra talamo e corteccia possono essere ricreate in vitro rappresenta un avanzamento metodologico rilevante, offrendo un ponte tra la ricerca di base sui meccanismi dello sviluppo cerebrale e le applicazioni cliniche nella comprensione e trattamento delle malattie neuropsichiatriche.
