La ricerca sul cancro potrebbe aver finalmente trovato il modo di superare uno degli ostacoli più frustranti della medicina oncologica moderna. Un team di scienziati dell'Imperial College di Londra ha messo a punto una tecnica che permette alle cellule immunitarie geneticamente modificate, note come CAR T, di eliminare completamente tumori solidi di grandi dimensioni nei topi. Si tratta di un risultato sorprendente, considerando che fino ad oggi queste terapie avevano funzionato quasi esclusivamente contro i tumori del sangue come la leucemia, fallendo sistematicamente contro le masse tumorali solide.
Il problema principale risiede nella natura stessa dei tumori solidi, che si comportano in modo radicalmente diverso rispetto alle neoplasie ematologiche. Le cellule che compongono queste masse sono estremamente eterogenee, con proteine mutanti differenti sulla loro superficie, rendendo difficile per le cellule CAR T individuarle tutte. Inoltre, questi tumori hanno sviluppato sofisticati meccanismi di difesa, rilasciando segnali molecolari che in pratica intimano al sistema immunitario di non attaccare.
Jun Ishihara, che ha guidato la ricerca, non nasconde l'entusiasmo per i risultati ottenuti: secondo lo scienziato, è la prima volta che uno studio su animali raggiunge questo livello di efficacia contro tumori solidi. "I tumori erano spariti, completamente spariti", ha dichiarato, riferendosi ai risultati ottenuti su quattro topi su cinque trattati con la nuova terapia. Ma la vera innovazione sta nel modo in cui il team è riuscito a armare le cellule CAR T senza scatenare gli effetti collaterali devastanti che avevano afflitto i tentativi precedenti.
Per comprendere la portata di questa scoperta, occorre fare un passo indietro e capire come funziona il sistema immunitario. Normalmente, le cellule T pattugliano il nostro organismo identificando le cellule cancerose attraverso proteine recettrici sulla loro superficie, che riconoscono le proteine mutanti tipiche dei tumori. Negli anni Ottanta, i biologi hanno iniziato a modificare geneticamente queste cellule T per renderle più efficaci, inserendo un gene per un recettore artificiale chiamato recettore dell'antigene chimerico, da cui deriva l'acronimo CAR T.
Nel tentativo di rendere queste cellule più aggressive contro i tumori solidi, i ricercatori avevano già provato a farle produrre potenti proteine immunostimolanti come l'interleuchina 12. Tuttavia, questi approcci si erano rivelati troppo potenti, scatenando risposte immunitarie così violente da danneggiare anche i tessuti sani dell'organismo. Il team di Ishihara ha risolto questo problema cruciale trovando un modo per localizzare l'interleuchina 12 esclusivamente all'interno dei tumori.
La soluzione è arrivata fondendo l'interleuchina con una porzione di proteina che si lega al collagene. Normalmente, l'interleuchina cerca il collagene esposto nei vasi sanguigni danneggiati per favorire la guarigione delle ferite. Ma i ricercatori hanno scoperto che i tumori assomigliano alle ferite proprio per la presenza di collagene esposto. Come spiega Ishihara, i tumori contengono grandi quantità di questa proteina strutturale, che li rende rigidi e compatti.
Il passo successivo è stato modificare le cellule CAR T in modo che producessero la proteina fusa solo dopo essersi legate a una proteina mutante presente in alcuni tumori prostatici. Una volta rilasciata, la proteina modificata si lega al collagene all'interno del tumore e rimane localizzata, mentre la componente di interleuchina 12 invia un segnale potente al sistema immunitario per scatenare l'attacco. Questo meccanismo garantisce che l'effetto immunostimolante rimanga confinato alla massa tumorale, evitando danni ai tessuti circostanti.
I risultati sui topi sono stati notevoli non solo per l'eliminazione dei tumori, ma anche per la memoria immunitaria sviluppata. Quando gli animali guariti sono stati nuovamente iniettati con cellule cancerose, non hanno sviluppato nuovi tumori, dimostrando che le cellule CAR T avevano provocato una risposta immunitaria duratura ed efficace. Ancora più sorprendente è il fatto che i topi non hanno richiesto alcun precondizionamento chimioterapico, solitamente necessario per eliminare parte delle cellule immunitarie esistenti e fare spazio a quelle modificate.
Steven Albelda, ricercatore presso l'Università della Pennsylvania a Filadelfia, ha commentato positivamente lo studio, definendolo un approccio promettente che merita di essere testato clinicamente. Albelda ha anche sottolineato che diversi altri gruppi di ricerca stanno lavorando su metodi per localizzare l'interleuchina 12 nei tumori, alcuni dei quali hanno ottenuto risultati incoraggianti. Il team di Ishihara spera di avviare trial clinici sull'uomo entro due anni, un passo che potrebbe aprire nuove possibilità per il trattamento di tutti i tipi di cancro solido, dalla prostata al colon, dal polmone al seno.
L'avvento della tecnologia CRISPR per l'editing genetico ha reso molto più semplice apportare modifiche aggiuntive alle cellule CAR T, migliorandone continuamente l'efficacia. Nonostante i progressi significativi contro i tumori del sangue, dove queste terapie hanno effettivamente curato alcuni pazienti, la maggior parte dei cancri che formano tumori solidi era rimasta finora impenetrabile a questo approccio terapeutico.