Nelle epilessie genetiche rare, la sindrome di Dravet rappresenta una delle forme più severe e difficili da gestire, con convulsioni frequenti, ritardi neurosviluppali significativi e un rischio elevato di morte prematura. Per molte famiglie, le opzioni terapeutiche disponibili restano insufficienti: i farmaci antiepilettici tradizionali non riescono a controllare adeguatamente le crisi nella maggior parte dei pazienti, e nessuna terapia attualmente approvata affronta in modo diretto le complicanze cognitive e comportamentali associate alla sindrome. In questo contesto, i risultati di un trial clinico internazionale condotto dall'University College London (UCL) e dal Great Ormond Street Hospital di Londra aprono una prospettiva concreta e basata su evidenze sperimentali promettenti, pubblicata sulla prestigiosa rivista The New England Journal of Medicine.
Al centro della ricerca si trova zorevunersen, un farmaco sperimentale sviluppato da Stoke Therapeutics in collaborazione con Biogen, progettato per intervenire direttamente sulla causa genetica della sindrome di Dravet. La maggior parte degli esseri umani possiede due copie del gene SCN1A, responsabile della produzione di una proteina indispensabile per la corretta trasmissione del segnale nei neuroni. Nei pazienti affetti da sindrome di Dravet, una delle due copie di questo gene è difettosa e non produce quantità sufficienti della proteina necessaria. Zorevunersen agisce potenziando l'espressione della copia funzionante del gene, aumentando così la produzione proteica e puntando a ripristinare una funzionalità neuronale più vicina alla norma.
Il trial ha coinvolto complessivamente 81 bambini di età compresa tra i 2 e i 18 anni, reclutati nel Regno Unito e negli Stati Uniti. Prima di iniziare il trattamento, i partecipanti registravano in media 17 crisi epilettiche al mese. Il farmaco è stato somministrato attraverso una puntura lombare in dosi fino a 70 mg: alcuni bambini hanno ricevuto una singola dose, altri due o tre somministrazioni nell'arco di un periodo di trattamento di sei mesi. Settantacinque dei partecipanti hanno successivamente proseguito in studi di estensione, ricevendo il farmaco ogni quattro mesi per un arco temporale complessivo di tre anni.
I dati di efficacia sono particolarmente significativi: tra i bambini che avevano ricevuto la dose di 70 mg nella fase iniziale del trial, la frequenza delle convulsioni è diminuita tra il 59% e il 91% nei primi 20 mesi degli studi di estensione rispetto ai valori basali pre-trattamento. Gli studi erano stati progettati primariamente per valutare sicurezza e tollerabilità del farmaco, ma i ricercatori hanno anche monitorato gli effetti su frequenza delle crisi, funzione cognitiva, comportamento e qualità della vita. La maggior parte degli effetti avversi segnalati è risultata di entità lieve, e il trattamento si è dimostrato ben tollerato.
La professoressa Helen Cross, Direttrice e Professore di Epilessia Infantile presso l'UCL Institute of Child Health e Consulente Onoraria in Neurologia Pediatrica al Great Ormond Street Hospital, ha commentato: "Vedo regolarmente pazienti con epilessie genetiche difficili da trattare, con impatti che vanno ben oltre le crisi convulsive, ed è straziante quando le opzioni terapeutiche sono limitate. Questo nuovo trattamento potrebbe aiutare i bambini con sindrome di Dravet a condurre vite molto più sane e serene." La ricercatrice ha sottolineato come i risultati complessivi supportino la prosecuzione della valutazione nell'ambito del trial di Fase III già in corso.
In parallelo all'evidenza di efficacia, lo studio ha registrato anche segnali preliminari di miglioramento su alcune manifestazioni non convulsive della sindrome, tra cui le difficoltà cognitive e comportamentali. Si tratta di un dato particolarmente rilevante, poiché questi aspetti della malattia incidono profondamente sulla qualità della vita dei pazienti e delle loro famiglie, e nessuna terapia attualmente in uso è in grado di modificarli. È importante sottolineare che si tratta di evidenze preliminari, che necessitano di conferma attraverso gli studi di Fase III.
Nel Regno Unito, i 19 partecipanti britannici sono stati trattati in quattro centri ospedalieri: il Great Ormond Street Hospital di Londra, lo Sheffield Children's Hospital, l'Evelina London Children's Hospital e il Royal Hospital for Children di Glasgow. Al GOSH, lo studio si è svolto presso la Clinical Research Facility del National Institute of Health and Care Research, struttura dedicata specificamente alla sperimentazione clinica in età pediatrica. Galia Wilson, Presidente del Consiglio di Amministrazione di Dravet Syndrome UK, ha espresso la speranza che "l'anticipazione positiva osservata in questi trial iniziali si traduca in una speranza concreta per tutte le famiglie attualmente colpite dalla sindrome di Dravet".
La storia di Freddie, un bambino di otto anni di Huddersfield seguito dallo Sheffield Children's NHS Foundation Trust, illustra concretamente l'impatto clinico potenziale del trattamento. Prima di partecipare al trial, avviato nel 2021, Freddie presentava più di una dozzina di crisi notturne. Dopo il trattamento, le sue convulsioni si sono ridotte a una o due episodi brevi, della durata di pochi secondi, ogni tre-cinque giorni. La madre Lauren ha descritto la trasformazione come totale: "Il trial ha completamente cambiato le nostre vite. Ora abbiamo una vita che non avremmo mai pensato possibile e, soprattutto, è una vita che Freddie può godersi."
Il passo successivo nella valutazione di zorevunersen è il trial di Fase III attualmente in corso, che coinvolgerà un numero maggiore di pazienti e permetterà di raccogliere prove statisticamente più robuste sull'efficacia e la sicurezza del farmaco su scala più ampia. Le domande aperte riguardano soprattutto la durata ottimale del trattamento, gli effetti a lungo termine sullo sviluppo neurocognitivo e la generalizzabilità dei risultati a popolazioni di pazienti più eterogenee. I ricercatori cercheranno anche di chiarire se i miglioramenti cognitivi e comportamentali osservati siano direttamente attribuibili al farmaco o mediati dalla riduzione delle crisi stesse, una distinzione metodologica fondamentale per comprendere appieno il meccanismo d'azione di questa terapia genica-funzionale.
