Nella ricerca oncologica, l'attenzione dei biologi molecolari si sta progressivamente spostando dai bersagli proteici tradizionali verso le molecole di RNA che regolano i processi cellulari alla base della malattia. Un team dell'Università Ebraica di Gerusalemme ha compiuto un significativo passo avanti in questa direzione, sviluppando una molecola farmacologica capace di individuare ed eliminare selettivamente TERRA, un RNA coinvolto nei meccanismi di sopravvivenza di alcuni tipi di cellule tumorali. La ricerca, pubblicata sulla rivista Advanced Sciences, dimostra per la prima volta come sia possibile degradare con precisione questo specifico target molecolare senza danneggiare altre componenti cellulari.
TERRA è un RNA che svolge funzioni cruciali nel mantenimento dei telomeri, le regioni terminali dei cromosomi che proteggono l'integrità del DNA durante i cicli di replicazione cellulare. In condizioni normali, questo RNA contribuisce alla stabilità genomica e al corretto invecchiamento cellulare. Quando però il suo funzionamento viene alterato, TERRA può essere sfruttato da cellule cancerose per eludere i normali meccanismi di senescenza e morte programmata. Questo fenomeno è stato documentato in diversi tumori particolarmente aggressivi, tra cui alcune neoplasie cerebrali e ossee, dove le cellule maligne utilizzano TERRA per sostenere una proliferazione incontrollata.
Il composto sviluppato dal gruppo di ricerca coordinato dal dottor Raphael I. Benhamou, insieme ai colleghi Elias Khaskia e Dipak Dahatonde della Facoltà di Medicina, si basa sulla tecnologia RIBOTAC (Ribonuclease-Targeting Chimera). Questa innovativa classe di molecole chimere agisce secondo un meccanismo bifunzionale: da un lato riconosce una struttura tridimensionale caratteristica di TERRA, denominata G-quadruplex, dall'altro recluta un enzima naturalmente presente nella cellula, la ribonucleasi RNase L, che procede alla degradazione dell'RNA bersaglio. La specificità del sistema risiede nella capacità della molecola di distinguere TERRA da altre strutture simili presenti nel panorama degli RNA cellulari, evitando così effetti off-target su molecole sane.
Gli esperimenti condotti su linee cellulari tumorali hanno fornito risultati promettenti dal punto di vista della validazione del concetto. Utilizzando colture di cellule HeLa e U2OS - quest'ultime rappresentative di un osteosarcoma particolarmente difficile da trattare - i ricercatori hanno osservato una significativa riduzione dei livelli di TERRA accompagnata da un rallentamento della crescita delle cellule cancerose. Questi dati sperimentali, sebbene ancora preliminari e limitati a modelli cellulari in vitro, suggeriscono che l'approccio RIBOTAC potrebbe rappresentare una strategia terapeutica complementare alle terapie oncologiche convenzionali.
L'aspetto più rilevante della ricerca dal punto di vista farmacologico consiste nel fatto che questa è la prima dimostrazione di una degradazione così accurata e selettiva di TERRA. Mentre la maggior parte dei farmaci antitumorali attualmente in uso clinico agisce interferendo con proteine coinvolte nella proliferazione cellulare, nella trasduzione del segnale o nell'angiogenesi, questo nuovo approccio interviene a monte, a livello degli RNA che codificano o regolano tali proteine. Come sottolineato da Benhamou, questa rappresenta una nuova modalità di concepire la medicina molecolare, che potrebbe aprire prospettive terapeutiche per patologie considerate finora difficilmente raggiungibili con i farmaci tradizionali.
Il passaggio dalla ricerca di base alle applicazioni cliniche richiederà naturalmente ulteriori studi per valutare l'efficacia del composto in modelli animali più complessi e per caratterizzarne il profilo di sicurezza, farmacocinetica e biodisponibilità. Sarà inoltre necessario verificare se la strategia risulti efficace anche in campioni tumorali umani e stabilire quali sottotipi di cancro potrebbero beneficiare maggiormente di questo approccio. Le prossime fasi della ricerca dovranno anche affrontare questioni relative alla stabilità della molecola in ambiente biologico e alla sua capacità di raggiungere efficacemente i tessuti tumorali. Nonostante la strada verso l'applicazione clinica sia ancora lunga, questo studio rappresenta un importante avanzamento concettuale nell'ambito della terapia con RNA come bersaglio farmacologico, un campo che sta acquisendo crescente interesse nella comunità scientifica internazionale.
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