La progressiva perdita di memoria che caratterizza la malattia di Alzheimer ha origini molecolari ancora dibattute nella comunità scientifica. Mentre l'accumulo di placche di beta-amiloide nel cervello rappresenta da decenni il principale indiziato, numerose altre ipotesi chiamano in causa l'infiammazione cronica, le proteine tau, il malfunzionamento dei lisosomi e l'iperattivazione delle microglia. Un nuovo studio pubblicato su Proceedings of the National Academy of Sciences potrebbe ora gettare un ponte tra due delle teorie più accreditate, dimostrando che beta-amiloide e processi infiammatori convergono su uno stesso meccanismo molecolare che innesca la distruzione delle sinapsi, i punti di contatto attraverso cui i neuroni comunicano.
La ricerca, condotta presso lo Wu Tsai Neurosciences Institute di Stanford sotto la guida di Carla Shatz, professoressa di neurobiologia e biologia, ha identificato nel recettore LilrB2 il nodo cruciale di questa convergenza. Questo recettore era già noto agli studiosi per il suo ruolo nel cosiddetto "potamento sinaptico", un processo fisiologico attraverso cui il cervello elimina selettivamente connessioni neuronali durante lo sviluppo e l'apprendimento. Già nel 2006, il gruppo di Shatz aveva scoperto che la versione murina di LilrB2 orchestrava questo delicato meccanismo di rimodellamento cerebrale. Sette anni dopo, nel 2013, gli stessi ricercatori dimostrarono che la beta-amiloide può legarsi a questo recettore, innescando nei neuroni un segnale di rimozione delle sinapsi. Ancor più significativo fu l'esperimento successivo: topi geneticamente modificati per non esprimere LilrB2 risultavano protetti dalla perdita di memoria in modelli animali di Alzheimer.
La seconda linea d'indagine ha riguardato il sistema del complemento, una cascata di reazioni immunitarie che in condizioni normali aiuta l'organismo a eliminare virus, batteri e cellule danneggiate. Recenti evidenze hanno però collegato questo stesso sistema a un'eccessiva eliminazione sinaptica nelle malattie neurodegenerative, suggerendo un ruolo patologico dell'infiammazione nella progressione dell'Alzheimer. Partendo da questa osservazione, Barbara Brott, ricercatrice nel laboratorio di Shatz e prima autrice dello studio, ha condotto uno screening sistematico per verificare se molecole della cascata del complemento potessero interagire con LilrB2 in modo analogo alla beta-amiloide.
Il risultato ha superato le aspettative. Un singolo frammento proteico, denominato C4d, si è rivelato capace di legarsi stabilmente al recettore. Fino a quel momento, C4d era considerato dalla comunità scientifica un prodotto di scarto privo di funzioni biologiche rilevanti. Per verificare gli effetti di questo legame, i ricercatori hanno iniettato C4d nel cervello di topi sani, osservando una massiccia perdita di sinapsi nei neuroni. "È stato sorprendente scoprire che questa molecola, ritenuta inattiva, può letteralmente spogliare i neuroni delle loro connessioni", ha commentato Shatz.
La convergenza di beta-amiloide e infiammazione su un unico recettore suggerisce un ripensamento radicale dei meccanismi patogenetici dell'Alzheimer. Secondo questa nuova interpretazione, diversi fattori di rischio potrebbero innescare la neurodegenerazione attraverso lo stesso interruttore molecolare, spiegando perché strategie terapeutiche focalizzate esclusivamente sulle placche amiloidi abbiano prodotto risultati così deludenti. I farmaci attualmente approvati dalla FDA per l'Alzheimer mirano infatti a disgregare gli accumuli di beta-amiloide, ma secondo Shatz presentano benefici limitati e rischi significativi, inclusi sanguinamenti cerebrali e cefalee. "Anche se funzionassero perfettamente, risolverebbero solo una parte del problema", ha sottolineato la ricercatrice.
Un aspetto particolarmente innovativo dello studio riguarda il ruolo attivo dei neuroni nella propria distruzione. Tradizionalmente, la ricerca sull'Alzheimer ha attribuito alle cellule gliali, in particolare alle microglia che costituiscono il sistema immunitario cerebrale, la responsabilità primaria dell'eliminazione sinaptica patologica. I nuovi dati ribaltano questa prospettiva, dimostrando che i neuroni non sono vittime passive ma partecipanti attivi nel processo degenerativo, rispondendo ai segnali ricevuti attraverso LilrB2 con l'autodistruzione delle proprie connessioni.
Le implicazioni terapeutiche sono rilevanti. Piuttosto che concentrarsi sulla rimozione delle placche amiloidi, un approccio più efficace potrebbe consistere nel bloccare direttamente i recettori che controllano l'eliminazione sinaptica. Preservare le sinapsi, infatti, significa proteggere la memoria stessa e le funzioni cognitive. Studi precedenti del gruppo di Shatz su modelli murini avevano già dimostrato che l'assenza genetica di LilrB2 conferisce resistenza al declino cognitivo, aprendo la strada a potenziali terapie basate su inibitori specifici di questo recettore.
La ricerca ha ricevuto finanziamenti dai National Institutes of Health statunitensi, dalla Knight Initiative for Brain Resilience presso lo Wu Tsai Neuroscience Institute, dalla Sapp Family Foundation e da diverse altre istituzioni filantropiche dedicate alla ricerca neuroscientifica. I campioni di tessuto cerebrale umano provenienti da pazienti affetti da Alzheimer sono stati forniti dalla Neurodegenerative Disease Brain Bank dell'Università della California a San Francisco. Oltre a Brott e Shatz, hanno contribuito allo studio ricercatori dei dipartimenti di biologia, neurobiologia e fisiologia molecolare di Stanford, oltre che del California Institute of Technology.
Le prospettive future includono la caratterizzazione dettagliata di altre molecole infiammatorie che potrebbero interagire con LilrB2, l'identificazione di farmaci capaci di bloccare selettivamente questo recettore senza interferire con il potamento sinaptico fisiologico, e la verifica dell'efficacia terapeutica di questi approcci in modelli animali più complessi. Resta inoltre da chiarire come diversi fattori di rischio genetici e ambientali per l'Alzheimer influenzino l'espressione e l'attività di LilrB2, e se varianti genetiche di questo recettore possano spiegare parte della variabilità individuale nella suscettibilità alla malattia.
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