L'intossicazione da paracetamolo rappresenta una delle principali cause di ricovero ospedaliero e morte correlate a farmaci da banco negli Stati Uniti, eppure l'attenzione pubblica spesso si concentra su presunte correlazioni non verificate con altre patologie. Ogni anno circa 56.000 persone accedono ai reparti di emergenza per avvelenamento da questo principio attivo, presente nel Tylenol e in numerosi analgesici generici, con circa 2.600 ospedalizzazioni. Il dato più allarmante è che il paracetamolo è responsabile di quasi la metà di tutti i casi di insufficienza epatica acuta negli Stati Uniti e di circa il 20% dei trapianti di fegato a livello nazionale.
Kennon Heard, professore presso il Dipartimento di Medicina d'Emergenza dell'Università del Colorado e responsabile della sezione di tossicologia medica, studia da oltre 25 anni l'avvelenamento da paracetamolo. La sua ricerca si inserisce in una tradizione scientifica che ha reso il Rocky Mountain Poison & Drug Safety Center presso il Denver Health un punto di riferimento mondiale per questo tipo di studi negli ultimi quattro decenni. Secondo Heard, "siamo stati il centro dell'universo della ricerca sul paracetamolo negli ultimi 40 anni, e c'è una lunga storia di questo tipo di lavoro qui".
Il meccanismo alla base dell'intossicazione è duplice: da un lato ci sono persone che superano involontariamente le dosi consigliate, assumendo quantità eccessive in una singola volta o ripetutamente nel tempo. Dall'altro, i sovradosaggi intenzionali legati a tentativi di suicidio o autolesionismo rappresentano una quota significativa dei casi. Come sottolinea Heard, "la regola numero uno del Centro Antiveleni è che se qualcosa è disponibile, le persone lo prenderanno, e molti hanno il Tylenol nell'armadietto dei medicinali".
Il problema si complica ulteriormente per la presenza di paracetamolo in un'ampia gamma di prodotti da banco per raffreddore, influenza, sintomi sinusali e disturbi mestruali. Questa ubiquità aumenta il rischio di sovradosaggio accidentale quando i pazienti assumono contemporaneamente più farmaci senza verificarne la composizione. Heard osserva che "ci sono casi in cui le persone prendono accidentalmente troppo paracetamolo, o magari hanno un mal di denti terribile e pensano che se due compresse vanno bene, quattro sono meglio, otto ancora meglio, e così via".
Per decenni, il trattamento standard per l'avvelenamento da paracetamolo si è basato sull'acetilcisteina, un antidoto efficace quando somministrato tempestivamente. Questa molecola può prevenire gravi danni epatici, ma la sua efficacia diminuisce drasticamente se il trattamento inizia più di otto ore dopo il sovradosaggio. "Il problema è che molti pazienti non si presentano con avvelenamento da paracetamolo fino a dopo aver subito un danno epatico, momento in cui l'acetilcisteina è meno efficace e in alcuni casi non funziona affatto", spiega Heard.
La sperimentazione clinica attualmente in corso, guidata da Heard e dai suoi colleghi, sta testando un approccio innovativo basato sul fomepizolo, un farmaco approvato per il trattamento dell'avvelenamento da glicole etilenico e metanolo, sostanze comunemente presenti nell'antigelo. Il fomepizolo agisce bloccando gli enzimi noti come alcol deidrogenasi, impedendo al corpo di convertire queste sostanze in sottoprodotti tossici. L'interesse per l'utilizzo del fomepizolo nel sovradosaggio da paracetamolo risale agli anni '90, quando Heard si stava formando in tossicologia medica, basandosi su segnalazioni di casi individuali e studi sugli animali.
Lo studio di fase II attualmente in corso è progettato per determinare se l'aggiunta di fomepizolo al trattamento standard con acetilcisteina possa ridurre il danno epatico nei pazienti ad alto rischio dopo sovradosaggio. Si tratta di uno studio "proof of concept" per valutare se la combinazione mostri abbastanza promesse da giustificare trial più ampi. I partecipanti vengono assegnati casualmente a ricevere entrambi i farmaci o solo acetilcisteina, in un disegno in doppio cieco: né i pazienti né i ricercatori sanno quale trattamento riceve ciascun partecipante fino alla conclusione dello studio.
"Confronteremo la quantità di danno epatico, misurato dagli enzimi epatici, per vedere se il fomepizolo fornisce un beneficio protettivo aggiuntivo oltre al trattamento standard", spiega Heard. I pazienti vengono attualmente arruolati presso il Denver Health, l'UCHealth University of Colorado Hospital, il Children's Hospital Colorado e diversi altri siti. L'arruolamento procede lentamente a causa della difficoltà nel trovare pazienti che soddisfino i criteri dello studio, ma i ricercatori sperano di arruolare circa 40 partecipanti entro 12-18 mesi.
Richard Dart, professore di medicina d'emergenza e mentore di lunga data di Heard, ha suggerito di testare formalmente il farmaco in un trial clinico. Dart è direttore del Rocky Mountain Poison & Drug Safety dal 1992 e collabora allo studio insieme ad Andrew Monte, anch'egli professore di medicina d'emergenza. Se i risultati saranno positivi, Heard prevede che la ricerca passerà a un trial più ampio che esaminerà gli esiti a lungo termine, inclusi la sopravvivenza e la necessità di trapianti di fegato.
