Il cancro al pancreas rappresenta da decenni una delle sfide più complesse per l'oncologia moderna, caratterizzato da una diagnosi spesso tardiva e da una resistenza quasi sistematica alle terapie più avanzate, incluse quelle immunologiche. Con un tasso di sopravvivenza a cinque anni che si ferma al 13%, questa neoplasia presenta un microambiente tumorale particolarmente ostico, dove l'attività del sistema immunitario risulta stranamente sopita. Un team di ricercatori della Northwestern Medicine ha ora identificato il meccanismo molecolare che permette a questi tumori di rendersi praticamente invisibili alle nostre difese naturali, aprendo la strada a una strategia terapeutica completamente innovativa basata su anticorpi monoclonali.
La scoperta, pubblicata sulla rivista Cancer Research edita dall'American Association for Cancer Research, rivela come le cellule tumorali pancreatiche sfruttino un sistema di protezione fisiologico normalmente utilizzato dalle cellule sane. In condizioni normali, le cellule del nostro organismo espongono sulla propria superficie una molecola di zucchero chiamata acido sialico, che funziona come un segnale di riconoscimento per il sistema immunitario, comunicando essenzialmente un messaggio di autoidentificazione che impedisce attacchi inappropriati ai tessuti sani.
I ricercatori guidati da Mohamed Abdel-Mohsen, professore associato di medicina nella divisione di malattie infettive presso la Northwestern University Feinberg School of Medicine, hanno documentato per la prima volta come i tumori pancreatici riproducano questa strategia molecolare con straordinaria efficacia. Le cellule cancerose aggiungono lo stesso acido sialico a una proteina di superficie nota come integrina α3β1, creando una sorta di rivestimento zuccherino. Questa proteina modificata si lega poi a un recettore sulle cellule immunitarie chiamato Siglec-10, innescando un segnale inibitorio che ordina letteralmente alle difese immunitarie di non intervenire.
La metodologia sperimentale sviluppata dal team ha richiesto circa sei anni di lavoro intensivo per caratterizzare questo meccanismo innovativo di evasione immunitaria e sviluppare gli anticorpi appropriati. Il processo di screening ha comportato l'analisi di migliaia di ibridomi, cellule specializzate nella produzione di anticorpi, prima di identificare quello in grado di bloccare efficacemente l'interazione tra l'integrina sialilata e il recettore Siglec-10. I test di laboratorio e gli studi su due modelli animali distinti hanno dimostrato che l'anticorpo monoclonale sperimentale ripristina l'attività immunitaria: le cellule del sistema difensivo hanno ricominciato a fagocitare le cellule tumorali e la crescita dei tumori ha subito un rallentamento significativo rispetto ai topi non trattati.
La ricerca si inserisce nel campo emergente della glico-immunologia, una disciplina che esplora come le modificazioni zuccherine delle proteine influenzino le risposte immunitarie. Abdel-Mohsen, che è membro del Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center della Northwestern University, sottolinea come questo settore sia ancora agli albori: il suo laboratorio sta investigando se lo stesso "trucco zuccherino" venga utilizzato da altre neoplasie difficili da trattare, come il glioblastoma, o in patologie non oncologiche dove il sistema immunitario viene ingannato con meccanismi simili.
Dal punto di vista traslazionale, il gruppo di ricerca sta attualmente perfezionando l'anticorpo per l'utilizzo clinico umano e preparando i protocolli per studi preliminari di sicurezza e dosaggio. Parallelamente, stanno testando la terapia in combinazione con chemioterapia e immunoterapie standard, con una forte razionale scientifico che suggerisce come l'approccio combinatorio possa amplificare significativamente l'efficacia terapeutica. L'obiettivo dichiarato non è una riduzione parziale della massa tumorale o un semplice rallentamento della progressione, ma la remissione completa della malattia.
I ricercatori stanno inoltre sviluppando un test diagnostico per identificare quali pazienti presentano tumori che utilizzano specificamente questa via metabolica basata sull'acido sialico. Questo approccio di medicina personalizzata permetterebbe ai clinici di selezionare i pazienti che hanno maggiori probabilità di beneficiare del trattamento, ottimizzando le risorse terapeutiche e minimizzando esposizioni non necessarie. Lo studio è stato sostenuto in parte dal Center for Human Immunobiology Pilot Award della Northwestern University e da numerosi finanziamenti dei National Institutes of Health, tra cui grant specifici per la ricerca sull'invecchiamento, le malattie infettive e le neuroscienze.
Se i progressi continueranno secondo le previsioni attuali, Abdel-Mohsen stima che il trattamento potrebbe essere disponibile per i pazienti in un arco temporale di circa cinque anni. Questa timeline riflette il necessario percorso attraverso le varie fasi di sperimentazione clinica, dalla valutazione della sicurezza negli studi di fase I alla dimostrazione dell'efficacia nelle fasi successive.
